穿支動脈粥樣硬化病溶栓后早期使用低劑量替羅非班的療效及安全性研究

田 浩， 張昊婕， 左 靖， 萬 躍

穿支動脈粥樣硬化病(branch atheromatous disease，BAD)是1989年由Caplan首次提出的一種特殊類型的腦梗死[1]。亞洲國家人群中比較常見，發病率占所有腦梗死的9.74%[2]。與其他的腦梗死類型相比，BAD極易出現早期神經功能惡化(early neurological deterioration，END)，臨床預后差[3]。目前指南推薦對于急性腦梗死只要在溶栓時間窗，首先考慮靜脈溶栓，但Deguchi等對BAD急性期患者給予重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rtpa)靜脈溶栓發現，有一半的患者在24 h內會出現癥狀加重[4]。BAD溶栓后發生END的機制尚不清楚。目前缺乏明確有效的藥物能減少BAD靜脈溶栓后END的發生。張猛教授發現，替羅非班有可能改善BAD患者癥狀波動和預后[5]。BAD溶栓后，是否可以早期使用替羅非班目前仍有爭議。因此，我們采用傾向性評分匹配分析(propensity score matching,PSM)方法，回顧性分析我院BAD患者靜脈溶栓后早期使用低劑量鹽酸替羅非班的療效和安全性。

1 研究對象與方法

1.1 收集2017年3月-2021年7月在我院神經內科住院治療的BAD患者臨床資料。納入標準：(1)發病4.5 h以內；(2)接受阿替普酶靜脈溶栓；(3)入院接受DWI、MRA檢查。排除標準：(1)發病超過4.5 h；(2)不接受阿替普酶靜脈溶栓；(3)資料不全。根據溶栓后是否繼續立即泵入替羅非班分為：實驗組和對照組(見圖1)。穿支動脈粥樣硬化病定義如下[6～10]：(1)豆紋動脈供血區梗死灶在軸位頭部MRI影像上≥3個層面，腦橋旁正中動脈供血區的梗死灶在軸位頭部MRI影像接近腦橋腹側，病灶位于一側，靠近中線且不超過中線；(2)責任大血管狹窄不超過50%；(3)無明確心源性栓子來源(見圖2)。收集研究對象的年齡、性別、血管危險因素、入院時血壓、空腹血糖、起病到用藥時間、基線NHISS評分、第1天及第7天或出院時NHISS評分、病灶供血區。

圖1 研究對象納入及排除流程圖

注：豆紋動脈供血區的BAD影像：A：梗死灶分布；B：右側大腦中動脈狹窄<50%。腦橋旁正中動脈供血區的BAD影像：C：梗死灶分布；D：基底動脈狹窄<50%圖2 穿支動脈粥樣硬化病影像學表現

1.2 治療方案 所有入組的患者均接受阿替普酶靜脈溶栓(0.9 mg/kg)。實驗組溶栓后給予控制血壓、血糖，常規給予改善循環、營養神經、穩定斑塊等治療，溶栓后立即復查頭部CT，排除出血后立即靜脈泵入鹽酸替羅非班，以0.1 μg/kg/min速率持續泵入48 h。停用替羅非班4 h前橋接抗血小板聚集治療，并給予西洛他唑每日200 mg聯合拜阿司匹林每日100 mg，聯用1 w后改為單用拜阿司匹林。對照組：靜脈溶栓24 g后排除出血后，給予西洛他唑每日200 mg聯合拜阿司匹林每日100 mg，聯用1 w后改為單用拜阿司匹林[11]。

1.3 轉歸和安全性評價 采用美國國立衛生院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)于治療前、治療后第1天、治療第7天或出院時評定患者神經功能缺損程度。采用改良Rankin評分量表mRS于3個月后評估患者遠期預后。早期神經功能惡化(END)定義為NIHSS評分較入院時增加≥4分或NHISS評分表里一個項目≥2分[6,8]，于入院后24 h統計第1天END發生率。臨床癥狀持續改善定義為較入院時NHISS評分持續降低≥2分，并且期間未發生神經功能惡化。安全性評價指標為發生腦出血、死亡及身體其他部位的出血，如口腔粘膜、消化道、尿道出血、皮膚紫癜等。

2 結 果

研究期間原本納入BAD患者238例,排除107例,最終納入131例，其中實驗組60例和對照組71例。通過PSM成功匹配51對 (見圖1)。在傾向性評分匹配之前，兩組基線NHISS評分存在統計學差異(見表1)，PSM后兩組患者的基線臨床資料均無統計學差異(見表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

入院后24 h內神經功能惡化發生率(END)實驗組低于對照組，有統計學差異[實驗組：8例(15.7%)，對照組：22例(43.1%)，P=0.004]。臨床癥狀持續改善比例實驗組高于對照組，有統計學差異[實驗組：41例(80.4%)，對照組：12例(23.5%)，P<0.001]。

實驗組與對照組比較，治療前NHISS評分無統計學差異(P>0.05)(見表1)，治療后第1天實驗組高于對照組，有統計學差異(P=0.004)，治療后第7天，兩組仍有統計學差異(P=0.013)。兩組90 d mRS評分，實驗組低于對照組，有統計學差異[實驗組：1(0,5)，對照組：2(0,6)，P=0.008](見表2)。其中預后最好的患者(MRS 0～1分)，實驗組有68%，對照組只有35%。留有嚴重殘疾的患者比例 (mRS≥4分)，實驗組有7%，明顯低于對照組23%(見圖3)。

注：mRS(改良Rankin評分量表)從0～6分，分數越高，殘疾程度越重圖3 PSM匹配后兩組3個月mRS評分分布圖

兩組均無腦出血及死亡病例，其他部位的出血，如口腔黏膜滲血、皮膚黏膜紫癜、尿道出血、消化道出血的發生率，兩組一致(見表2)。

表2 傾向性評分匹配后兩組臨床轉歸比較

3 討 論

穿支動脈粥樣硬化病的發病機制，包括主干動脈粥樣硬化斑塊堵塞穿支動脈入口、主干動脈斑塊延伸穿支動脈結合部以及穿支動脈入口處形成斑塊[1]。常見的穿支動脈有豆紋動脈(lenticulostriate arteries，LSA)、腦橋旁正中動脈(paramedian pontine arteries，PPA)、脈絡膜前動脈、丘腦膝狀體動脈、Heubner’s動脈及丘腦穿通動脈等。目前對發生在LSA和PPA的BAD研究較多,采用的診斷標準是基于影像學檢查。本研究納入BAD患者的標準與2021年《穿支動脈動脈粥樣硬化病中國專家共識》是一致的[10]。BAD發生END機率高達39.4%，BAD發生END的確切機制尚不清楚，目前認為與局部血栓形成、局部血腦屏障破壞、水腫、炎癥和興奮性氨基酸毒性有關[9,12]。由于在以往的病因分類中，國際上對將BAD歸類為卒中的哪一種亞型沒有統一的認識，所以對BAD的治療研究有限。NINDS研究結果推薦急性腦梗死患者在溶栓時間窗內應積極進行rtPA靜脈溶栓[13]，然而，BAD患者使用rt-pa溶栓，其中40%的患者在治療1 d后會出現癥狀加重，但是經過治療后患者最終預后良好[4]。本研究結果顯示單純使用rt-pa溶栓組，24 h內發生END的患者高達43.1%，而63%患者最終預后較好(mRS≤2分)，這與以往研究結果一致[4,13]。

替羅非班是一種高選擇性、快速作用的非肽糖蛋白IIb/IIIa血小板受體拮抗劑，半衰期短[9]。SaTIS研究(Safety of Tirofiban in Acute Ischemic Stroke)已經證實對于輕中度急性缺血性卒中早期使用替羅非班是安全的[14]。吉訓明教授團隊對急性腦梗死靜脈溶栓后發生END的患者，給予替羅非班，結果發現低劑量替羅非班不僅沒有增加癥狀性顱內出血死亡的風險，還可能與患者3個月后的神經功能改善有關[15]。張猛教授團隊對急性腦梗死患者溶栓后橋接替洛非班，同樣證實替羅非班不僅安全，并能減少END的發生，有利于患者遠期神經功能恢復[16]。Liu將急性缺血性腦卒中患者rt-pa靜脈溶栓后隨機分為4組，結果表明替羅非班聯合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中療效確切，安全性高，尤以阿替普酶溶栓后2 h和2～12 h給藥最佳[9]。本研究給予替羅非班的維持劑量與上述研究類似，不同之處在于前30 min未給予負荷劑量，而是直接給予劑量較小的維持劑量，因為張猛教授的入組患者靜脈溶栓前均采用多模式CT檢查，有利于篩查出出血高危患者，而本研究以普通CT、DWI、MRA為主，且在發生END之前就開始預防性應用替羅非班，故劑量較其他研究偏保守。

本研究仍存在局限性。首先這是一項單中心回顧性隊列研究，兩組之間的基線數據中的一些變量是不平衡的，PSM只能對部分混雜因素進行調整，但不能消除所有隱性偏差的影響。其次，BAD靜脈溶栓后發生END幾率如此之高的機制尚不清楚，我們猜測可能與溶栓時控制血壓嚴格有關，為了減少溶栓后出血的發生，指南要求溶栓時血壓必須控制180/100 mmHg以下。我們猜測降壓使局部腦血流量(CBF)減少，血流動力學發生變化，局部微血栓形成，導致END發生。早期使用小劑量替洛非班，可以減少局部微血栓形成。當然，確切機制尚需進一步證實。

總而言之，我們的結果初步表明BAD靜脈溶栓后早期使用低劑量替羅非班不僅安全，而且可以減少END的發生，有利于改善患者遠期預后。然而，本研究是一項單中心回顧性研究，還需進一步開展多中心、前瞻性、隨機對照研究來證實。