脫氫樅酸結構改性的研究進展

姜巧娟，趙雅雯，劉從軍

(鄭州工程技術學院 化工食品學院，河南 鄭州 450044)

松香是自然界可再生的綠色化工原料[1]。脫氫樅酸(Dehydroabietic Acid，簡稱DHAA)是歧化松香分離出來的主要成分，與其他成分相比，脫氫樅酸化學性質穩定，抗氧化能力較強，成為合成新型生物活性衍生物的重要原料[2-3]。脫氫樅酸具有芳環和羧基2個功能基團，通過改性可以合成多種衍生物[4]，并應用于食品、醫藥、化工及生物農藥等領域。脫氫樅酸的分子結構如圖1所示。

圖1 脫氫樅酸結構

目前，關于脫氫樅酸研究進展的報道多側重于衍生物活性方面，單純對分子中基團的改性研究進展的報道較少，尤其是對B環及苯環上異丙基的改性研究報道更少。本文主要對近年來脫氫樅酸的羧基、苯環、B環及苯環上異丙基修飾改性的相關文獻進行梳理。

1 對羧基的改性

1.1 合成胺類化合物

脫氫樅酸結構中的羧基是一個活性基團，通過對羧基的修飾可以合成胺類、脂類、酰肼類等化合物，改性之后的衍生物可以得到具有抗腫瘤、抑菌、抗病毒等新的生物活性，在引發劑、表面活性劑等方面的應用也有突破。

陳景晶等[5]采用歧化松香為原料，先進行胺化，之后經酸化和重結晶等步驟制得純的脫氫樅酸，并利用縮合劑活化結構中的羧基與6-氨基己酸甲酯鹽合成酰胺鍵，然后用氫化鋁鋰還原和PBr3溴化，最后與三甲胺反應得到季銨鹽表面活性劑1(圖2)。通過表面張力法、電導法以及尼羅紅熒光探針法對該化合物的表面張力和乳化性質進行檢測，發現化合物1的臨界膠束濃度為4.43mmol·L-1，表面張力γcmc為34.56mN·m-1時該化合物具有較好的乳化性能和穩定乳液的性能。陳景晶等還將11-氨基十一烷基酸甲酯鹽酸鹽和脫氫樅酸縮合，經過皂化、酸化以及甘氨酸甲酯鹽酸鹽酰胺化得到松香基陰離子表面活性劑2(圖2)，并利用熒光探針法和表面張力法對其表面活性進行了研究。結果表明，該化合物的臨界膠束濃度為0.23mmol·L-1時具有極好的聚集能力，可以很好地穩定乳液與泡沫。

Li等[6]以丙炔酯和多種易得的氯/溴化芐為原料，合成了一系列脫氫樅酸偶聯的1，2，3-三唑衍生物；采用MTT法對CNE-2(鼻咽)、HepG2(肝)、HeLa(宮頸上皮)、BEL-7402(肝)、人體正常細胞(HL-7702))進行體外細胞毒性檢測。研究發現大多數脫氫樅酸偶聯的1，2，3-三唑衍生物的細胞毒性比DHAA的活性明顯提高，其中化合物3(圖2)對HepG2細胞有較好的抗增殖活性，IC50值為5.90±0.41。Feng等[7]利用脫氫樅酸合成了一種雙分子表面活性劑4(圖2)，發現該表面活性劑具有2個大的剛性疏水基團，增加了離子頭基團周圍疏水部分的密度，有助于形成具有較低曲率和不對稱形貌的聚集體。含剛性疏水部分的表面活性劑有望產生更精細、自組裝的形貌，具有廣泛的應用前景。

圖2 合成胺類化合物1-4

羅云龍等[8]以脫氫樅酸為原料，乙醇作溶劑，三氟甲基磺酸鐿為催化劑，先與二氯亞砜反應，然后與氨基硫脲反應制得脫氫樅基氨基硫脲，最后脫氫樅基氨基硫脲與芳香醛和乙酰乙酸乙酯反應，合成了一系列脫氫樅酸酰胺基-3，4-二氫嘧啶酮衍生物；采用MTT比色法測試了該系列化合物對單純皰疹病毒Ⅰ型(HSV-1)的體外抗病毒活性，發現該系列衍生物細胞毒性較小，其中化合物5 (圖3)具有最好的抑制HSV-1活性。楊艷平等[9]以歧化松香為原料，合成了6和7(圖3)兩種單體，經分離提純后兩種物質的純度分別可達97.95%和96.05%。將兩種產物分別與環氧大豆油丙烯酸酯(AESO)進行共聚合成固化樹脂材料，通過動態拉伸、機械分析、熱重分析測試，發現固化后的兩種樹脂材料斷裂伸長率分別達到36.1%和45.8%，拉伸強度分別達到5.7MPa和6.5MPa。可聚合松香基丙烯酰胺單體的加入使得AESO樹脂在疏水耐熱材料領域具有廣泛的應用前景。

Berger等[10]利用乙酸鎳四水合物和碳酸鈉與相應的芳基碘化物偶聯，利用臭氧分解和鹽酸處理合成了一系列化合物，通過對耐甲氧西林和苯唑西林菌株的全細胞抑菌試驗，發現化合物8(圖3)具有較好的抗菌活性。

圖3 合成胺類化合物5-8

1.2 合成脂類化合物

張海波等[11]以脫氫樅酸、甲基二烯丙基胺、3-溴-1-丙醇為原料制備了N-甲基-N，N-二烯丙基-N-(3-脫氫樅酰氧基)丙基溴化銨水溶性松香單體9(圖4)，對該物質自聚動力學及自聚性能進行了研究，發現該化合物具有很好的可聚性，自聚活化能為124.336kJ·mol-1。俞娟等[12]以脫氫樅酸為原料，經酰氯化后與乙二醇反應合成脫氫樅酸羥乙酯，之后與2-溴代異丁酰溴進行酯化反應合成引發劑 10 (圖4)。GPC測試結果顯示，該化合物具有很好的ATRP反應引發活性。

圖4 合成脂類化合物9-12

劉少鋒等[13]合成了脫氫樅酸基甲基丙烯酸酯單體11 (圖4)，以AIBN為引發劑，該化合物可發生聚合反應，得到均聚物的重均相對分子質量為23900，數均相對分子質量為12254，玻璃化轉變溫度為62.61℃。齊帆等[14]以脫氫樅酸為原料，用氫化鋁鋰將其還原為脫氫樅醇，再與順丁烯二酸酐反應合成脫氫樅醇丁烯二酸單酯12(圖4)，結果表明，脫氫樅醇丁烯二酸單酯質量分數為25%的液體助焊劑在銅板腐蝕性、干燥度、物理穩定性以及焊后表面絕緣電阻等方面均優于精制氫化松香。

李娟等[15]以歧化松香為原料合成了4種可分解型松香基表面活性劑13(圖5)。結果顯示，化合物Ⅰ和Ⅱ為非離子型松香基酯類化合物，化合物SAA-Ⅲ和SAA-Ⅳ為離子型松香基磷酸酯類化合物，其中松香酯 Ⅱ 具有較好的乳化性能，松香磷酯SAA-Ⅳ具有較好的起泡性能。室溫強酸條件下的酸水解實驗表明，4種表面活性劑均具有可分解性。磷酸酯類具有較強的親水性、潤濕性、乳化性、發泡性和較低的Krafft點，松香基磷酸酯類的表面活性能優于松香基酯類。

圖5 合成脂類化合物13

1.3 合成酰肼類化合物

殷彬等[16]合成了2種化合物14a和14b(圖6)。根據Stern-Volmer方程分析，化合物a與DNA作用強于b，DNA的黏度隨著化合物濃度的增加而逐漸增加，化合物a的增幅大于b，濃度相同的不同化合物使DNA的CD信號改變量不同，且化合物a對DNA構型的影響強于b。通過凝膠電泳實驗發現化合物a能夠獨自切割DNA，而化合物b不能，但是在Vc存在條件下，兩種化合物都能對DNA進行單股切割。徐武雙等[17]合成了2種衍生物15c和15d(圖6)，采用MTT法研究合成產物對人體癌細胞的抑制作用，發現濃度分別在25和50μmol·L-1條件下，兩種衍生物對HeLa，MCF-7，HL-60和HepG-2這4種腫瘤細胞都表現出較高的抑制活性。

圖6 合成酰肼類化合物14-15

2 對苯環的改性

Liu 等[18]以脫氫樅酸甲酯和各種酰氯為原料合成了一系列肟醚衍生物，研究了該系列化合物對金黃色葡萄球菌菌株和5株耐藥菌株(NRS-1,NRS-70,NRS-100,NRS-108和NRS-271)的抗菌活性，其中芳香肟酯衍生物16(圖7)對金黃色葡萄球菌的MIC為0.39～0.78lg·mL-1，活性最高。廖圣良等[19]以脫氫樅酸為原料，通過酯化、乙酰化等反應合成了一系列新型含吡啶環的脫氫樅酸衍生物，采用MTT比色法測試了化合物對人體單純皰疹病毒I型(HSV-1)的體外抗病毒活性，發現合成的該系列衍生物具有抗病毒活性，對HSV-1的半數有效濃度EC50在10～25μmol·mL-1，化合物17(圖7)EC50為12.1μmol·mL-1時，抗病毒活性最強。通過構效關系分析,發現吡啶環結構的引入可以提高衍生物的抗病毒活性。

齊永輝等[20]對脫氫樅酸進行分離提純，用混酸硝化法合成了化合物18 (圖7)，以12，14-二硝基脫氫樅酸作為手性拆分劑，利用非對映結晶法研究其拆分效果，發現改性后脫氫樅酸對普萘洛爾對映體的拆分能力顯著提高。李聰聰等[21]以羧基、氨基和苯環作為反應基團，通過酯化、酰胺化等反應得到了一系列基于脫氫樅基的可聚合手性功能單體。采用HPLC，TLC，FTIR，NMR等對其純度和結構進行了表征，發現化合物19 (圖7)可以用于扁桃酸的拆分且具有優良的循環使用性能。

圖7 對苯環改性化合物16-19

3 對苯環上的異丙基的改性

檀貫妮等[22]用歧化松香純化制得脫氫樅酸，依次經過酯化、溴代、硝化和加氫還原反應，以C-N偶聯等方法合成了一種含雙萘的脫氫樅酸三芳胺化合物20 (圖8)。對該化合物分別在甲醇、二氧六環、四氫呋喃、二氯甲烷和環己烷5種溶劑中進行紫外吸收和熒光發射性能檢測，發現化合物在甲醇中發射波長最大、熒光強度最小，在環己烷中發射波長最小、熒光強度最大。

Gu 等[23]以脫氫樅酸為原料得到二氨基中間體，將該中間體與1，4-二溴-2，3-丁二酮反應，得到2，3-二(溴甲基)喹喔啉衍生物，該衍生物在K2CO3和KI存在下與不同胺或唑反應，轉化為含有不同含N側鏈的目標喹喔啉衍生物。對新合成的化合物進行體外抗人肝癌細胞株MCF-7，SMMC-7721和HeLa及非癌人肝細胞株LO2增殖活性的篩選，發現化合物21(圖8)對3種癌細胞株的細胞毒性最強。此外，細胞周期分析表明該化合物在G0/G1期引起了細胞周期阻滯，這類化合物可被認為是開發更有效抗癌藥物的有希望的先導分子。

圖8 苯環上異丙基改性化合物20-21

4 對B環的改性

陳乃源等[24]設計并合成了一系列新型去氫樅酸基B環并噻唑-酰胺化合物，測試了化合物對番茄早疫病菌、黃瓜枯萎病菌、蘋果輪紋病菌、小麥赤霉病菌和花生褐斑病菌等5種植物病原菌的抑菌活性，結果顯示化合物22(圖9)對蘋果輪紋病菌的抑制活性級別為A級。Zhang等[25]以脫氫樅酸為原料，在堿性條件下合成了一系列脫氫樅酸的N-氨基乙肟衍生物，對所有新合成的脫氫樅酸衍生物進行抗菌活性篩選，發現化合物23(圖9)對金黃色葡萄球菌的MIC為0.39～0.78lg·mL-1時，表現出較好的抗菌活性。

Chen等[26]以脫氫樅酸為原料，合成了3個系列的N-取代咔唑衍生物。對合成的最終產物進行體外抗癌活性測試，化合物24(圖9)對3株癌細胞(SMMC-7721,HepG2 和 Hep3B)的IC50值分別為(1.39±0.13)mm，(0.51±0.09)mm和(0.73±0.08)mm，顯示出最強的抗腫瘤活性。在激酶抑制實驗中，該化合物能顯著抑制MEK1激酶活性。此外，該化合物還可升高細胞內ROS水平，降低線粒體膜電位，破壞細胞膜完整性，最終導致HepG2細胞腫大和凋亡。Huang等[27]合成了一類新的DHAA手性二肽衍生物，用MTT法測定了該系列化合物對胃癌細胞株NCIeH460(肺)、HeLa(宮頸上皮)和MGC-803(胃)的抑制活性。抗腫瘤活性篩選結果表明，這些化合物對3種腫瘤細胞株均表現出中高水平的抑制活性，其中化合物25(圖9)能誘導HeLa細胞凋亡。

圖9 B環改性化合物22-25

5 結語

脫氫樅酸具有羧基、雙鍵、苯環以及苯環上異丙基等活性基團，對其進行改性以獲得具有更好生物活性的化合物是目前研究的關注點。改性后的化合物種類繁多，克服了穩定性差的缺點，具有較好的乳化性能、抗菌活性、耐腐蝕性和熒光性能，被廣泛用作表面活性劑、引發劑和疏水耐熱材料。目前存在的問題依然是松香的共軛雙鍵不穩定、容易被氧化、溶劑結晶傾向較大、軟化點比較低等。未來可以重點探究利用脫氫樅酸分子上的3個手性中心，通過分子設計對脫氫樅酸進行有目的的調控和改性，定向得到目標產物。對脫氫樅酸在改性方面的實踐仍需進行不斷探索。