哌柏西利聯合內分泌治療激素受體陽性晚期乳腺癌的近期療效與安全性

周潔余 顧俊煒 傅維達 蘆康康 陸以喬 郭貴龍

乳腺癌是全球范圍內女性常見的惡性腫瘤之一，其中激素受體（hormone receptor,HR）陽性，人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER-2）陰性乳腺癌患者約占70%。早期乳腺癌患者遠期預后良好，然而出現局部復發或遠處轉移者5年生存率僅為25%左右[1]。研究發現，對于HR陽性、HER-2陰性的乳腺癌患者，他莫昔芬（tamoxifen,TAM）、芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor,AI）及選擇性雌激素受體下調劑氟維斯群為主的內分泌治療手段，相較于標準化療有更好的安全性[2]。但是，仍有很大一部分患者會出現原發性或繼發性內分泌耐藥，在治療過程中或完成治療后出現疾病復發[3]。對于這類患者，內分泌治療效果非常有限[4]。近年來研究顯示，內分泌治療聯合靶向治療可改善HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者的預后。其中細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase,CDK）4/6抑制劑聯合內分泌治療表現出良好的臨床療效[5]。CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療可以顯著改善HR陽性晚期乳腺癌患者的無進展生存期（progression free survival,PFS）與總生存期（overall survival,OS），并延遲開始化療的時間[1]。

哌柏西利（商品名：愛博新；德國輝瑞公司；125 mg/粒）是一種可逆性、選擇性CDK 4/6抑制劑，可阻斷細胞周期從G1期向S期發展的進程且與抗雌激素藥物有協同作用[6-7]。臨床前研究表明哌柏西利聯合內分泌治療可有效抑制雌激素受體（estrogen receptor,ER）陽性乳腺癌細胞的細胞周期從G1期進展至S期，同時在HER-2陽性乳腺癌細胞中觀察到哌柏西利聯合曲妥珠單抗可取得相似療效[6]。在臨床研究中，哌柏西利聯合來曲唑作為一線治療方案可有效延長HR陽性、HER-2陰性絕經后晚乳腺癌患者的PFS，同時OS也有改善趨勢[8-9]。哌柏西利聯合氟維斯群作為二線治療方案在不同絕經狀態的患者中都可有效延長PFS，而OS也呈現改善趨勢，提示哌柏西利對內分泌耐藥的乳腺癌患者仍有效[4]。FDA分別于2015年及2016年批準哌柏西利聯合來曲唑或氟維斯群作為ER陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者治療方案的臨床應用[10-11]。哌柏西利于2018年獲得中國國家藥品監督管理局批準，用于HR陽性、HER-2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌的治療，與AI聯合使用作為絕經后女性乳腺癌患者的初始內分泌治療。2019年FDA基于哌柏西利真實世界的研究結果將哌柏西利的適應證擴展至男性乳腺癌的治療[12]。基于此，本研究回顧真實世界研究中57例使用哌柏西利聯合內分泌治療的HR陽性晚期乳腺癌患者的臨床資料，探討哌柏西利治療該類患者的近期療效及安全性，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年12月至2020年11月溫州醫科大學附屬第一醫院收治的HR陽性晚期乳腺癌患者57例。其中男2例，女55例；年齡28～80歲，中位年齡57歲。晚期乳腺癌定義為有局部復發或遠處轉移者。納入標準：（1）經組織病理學檢查確診為浸潤性乳腺癌；（2）經免疫組化檢查確定為ER陽性和（或）孕激素受體（progesterone receptor,PR）陽性，且經免疫組化或熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization,FISH）確定為HER-2陽性或陰性；（3）有可測量的轉移性病灶或單純骨轉移；（4）晚期治療期間使用哌柏西利聯合內分泌治療。排除標準：（1）組織病理學資料缺失；（2）未全程規范使用哌柏西利聯合內分泌治療。57例乳腺癌患者中7例首診即為晚期，50例在術后進展至晚期，患者臨床特征見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

表1 患者臨床特征

1.2 治療方法 患者均采用哌柏西利聯合內分泌治療，有2種治療方案。方案1：AI聯合哌柏西利125 mg口服，1次/d，連續服用21 d，之后停藥7 d。方案2：氟維斯群（商品名：芙仕得，阿斯利康，5 ml∶0.25 g）500 mg深部肌肉注射，前3劑每14 d注射1次（d1，d14，d28），之后每28 d注射1次聯合哌柏西利125 mg口服，1次/d，連續服用21 d，之后停藥7 d。

絕經前或圍絕經期患者于接受聯合治療前4周內開始使用促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropinreleasing hormone agonist,GnRHa）戈舍瑞林（商品名：諾雷德，阿斯利康，3.6 mg/支）3.6 mg皮下注射，28 d注射1次或亮丙瑞林（商品名：抑那通，日本武田藥品工業株式會社，3.75 mg/支）3.75 mg皮下注射，28 d注射1次。男性患者在治療期間需GnRHa治療，或接受雙側睪丸切除術。HER-2陽性乳腺癌患者在治療期間聯合曲妥珠單抗（商品名：赫賽汀，羅氏制藥，440 mg/支）治療。當出現嚴重不良反應時可減少哌柏西利的劑量，第1次減少至100 mg/d，第2次減少至75 mg/d，第3次減少至75 mg/d（2/2給藥方案）。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價 參照實體瘤療效評價標準1.1版（response evaluation criteria in solid tumour vision 1.1，RECIST 1.1）?；颊咴陂_始哌柏西利聯合內分泌治療前4周內接受一次全面的病情評估，包括胸部CT、腹部CT或MRI，骨掃描與PET-CT（如必要），血常規、血生化檢查等?；颊呙?個治療周期進行1次療效評估，包括胸部CT、腹部CT或MRI檢查，有骨轉移者每3個治療周期進行1次骨掃描。隨訪時間為2018年12月1日至2021年1月15日，中位隨訪時間11個月。隨訪時間定義為從使用哌柏西利聯合內分泌治療開始至因疾病進展、死亡、不可耐受的不良反應停止治療或至隨訪截止的時間。觀察患者客觀反應率（objec－tive response rate,ORR）與疾病控制率（disease control rate,DCR）、PFS。ORR定義為腫瘤體積縮小達到預先規定值并能維持最低時限要求的患者比例，為完全緩解（complete response,CR）和部分緩解（partial response,PR）比例之和。DCR定義為經治療后獲得緩解（CR+PR）和疾病穩定（stable disease,SD）的病例數占可評價例數的百分比。PFS定義為從哌柏西利聯合內分泌治療開始至疾病進展或死亡的時間。

1.3.2 安全性評估 不良反應評估參考美國國立癌癥研究所常見不良反應標準5.0版（common terminology criteria for adverse events vision 5.0,CTCAE 5.0），包括發生率、嚴重程度等方面的評估。前2個治療周期每2周（d1，d15）進行1次血常規及血生化檢查，之后則在1個周期治療開始前檢查。

2 結果

2.1 患者療效 在57例患者中25例取得PR、26例取得SD、6例發生PD，ORR為43.9%，DCR為89.5%，具體情況見表2。

表2 57例哌柏西利聯合內分泌治療激素受體陽性晚期乳腺癌患者治療情況及療效

2.2 患者不良反應發生情況 57例患者中發生的主要3～4級不良反應為血液系統不良反應，主要為中性粒細胞計數降低與WBC降低，其中1例患者發生了發熱性中性粒細胞減少。其他血液系統不良反應為貧血，1例患者出現4級貧血，同時因此停止治療。非血液系統不良反應主要為全身乏力，其次有1例患者出現3級口腔黏膜炎，1例患者出現輕度脫發。14例（24.6%）患者作了劑量調整，2例（3.5%）患者因不良反應停止服藥。見表3。

表3 患者不良反應發生情況

3 討論

乳腺癌發病率呈上升趨勢。在亞洲人群中，絕經前及圍絕經期晚期乳腺癌患者比例較高，同時死亡率也較高[13]。亞洲人群乳腺癌流行病學特征相較于歐美人群有顯著差異，CDK4/6抑制劑在中國晚期乳腺癌患者治療中的療效及安全性尚需進一步研究。本研究分析57例使用哌柏西利治療的HR陽性晚期乳腺癌患者的臨床資料，評估哌柏西利在中國真實世界人群中的近期療效及安全性。

本研究患者中25例患者取得PR，26例患者取得SD，6例患者發生PD，ORR為43.9%，DCR為89.5%。根據年齡、性別、分子分型、復發部位、耐藥情況、晚期化療情況、治療方案、晚期治療線數、劑量調整情況對患者進行分組，各組均顯示出肯定療效。結合安全性數據，可以看出在中國真實世界人群中的療效和安全性可靠。

本研究包括了2例男性乳腺癌患者。1例男性患者于術后第6年出現骨及肺轉移，曾接受化療，但效果不佳，故改用哌柏西利聯合氟維斯群與GnRHa的治療方案，經過22個月的隨訪仍處于疾病穩定狀態。1例患者于術后第2年出現肺轉移，于雙側睪丸切除術后接受哌柏西利聯合AI的治療方案，在取得11個月的SD后，肺部結節顯著增大，故改用化療。目前針對在男性乳腺癌患者中哌柏西利療效的研究較少，需進一步研究與探討。

研究證明乳腺癌患者PR高表達與良好預后相關[14]。本研究中ER陽性PR陽性HER-2陰性相較于ER陽性PR陰性HER-2陰性顯示出更好療效，表明ER、PR高表達有助于對CDK4/6抑制劑的療效進行預測。

乳腺癌的最常轉移部位為骨[15]，本研究中骨轉移患者占66.7%。單純骨轉移患者DCR為90.0%，相比于內臟轉移者療效更加顯著，而ORR因單純骨轉移患者通常無可測量病灶，無法進行疾病PR的評估而沒有可比性。然而研究表明單純骨轉移患者與內臟轉移患者的療效比較差異無統計學意義[16]。

已有研究顯示，哌柏西利聯合內分泌治療對未經治療的乳腺癌患者效果最佳，但是前期接受多線治療包括化療與內分泌治療的患者仍有獲益[17-18]。本研究中，在不同化療情況、內分泌耐藥狀態、晚期治療線數的分組中哌柏西利均顯示良好療效，而在未接受化療或接受一線化療，內分泌敏感，哌柏西利晚期一線治療的情況下哌柏西利顯示出更好療效。提示哌柏西利具有對抗內分泌耐藥的特性，前期接受過多種治療方案的患者仍可在哌柏西利聯合內分泌治療中獲益。

研究顯示乳腺癌患者單藥氟維斯群療效優于單藥AI[19-20]，而CDK4/6抑制劑的最佳搭檔尚無統一結論。在本研究中哌柏西利聯合氟維斯群的療效優于聯合AI，另一項Meta分析顯示CDK4/6抑制劑聯合氟維斯群療效優于聯合AI，這與本研究結果相符[21]。

HER-2陽性乳腺癌約占乳腺癌總體的15%～20%，與生物侵襲性和不良預后相關[22]。臨床前研究已證實哌柏西利聯合曲妥珠單抗可以顯著抑制HER-2陽性乳腺癌細胞的增殖與浸潤[6]。目前有許多針對CDK4/6抑制劑在HER2陽性乳腺癌患者中治療作用的研究。NA-PHER2是一個多隊列、非盲、單臂、二期研究，其結果顯示哌柏西利聯合氟維斯群與曲妥珠單抗可顯著降低Ki-67，絕大多數患者（97%）出現臨床客觀反應，同時27%的患者出現病理完全緩解（pathologic complete response,pCR）[23]。本研究中有2例ER陽性PR陽性HER-2陽性的乳腺癌復發患者，1例于術后第6年出現骨、肝、腋下及鎖骨下淋巴結轉移，接受了哌柏西利聯合AI與曲妥珠單抗的治療方案，4個療程后取得PR。1例患者首診即發現肺及腋下淋巴結轉移，接受了哌柏西利聯合氟維斯群與曲妥珠單抗的治療方案，5個療程后取得PR。在這2例患者中，哌柏西利聯合內分泌治療與曲妥珠單抗的方案顯示肯定療效。

有研究顯示，哌柏西利聯合內分泌療法行新輔助治療不會提高CR率[24]。本研究中有7例患者首診為晚期乳腺癌，在接受手術之前已接受了哌柏西利的治療。4例患者取得PR，3例患者取得SD。其中1例患者經過8個月的哌柏西利聯合內分泌治療，右乳病灶從38 mm減少至15 mm并接受了單側乳腺癌改良根治術。術后病理提示Ki-67約5%，治療反應分級（Miller-Payne分級）為2級，腫瘤細胞減少＜30%。另1例取得PR的患者，乳房腫塊雖減小但未達可手術的標準。

相比于化療藥物的不良反應，哌柏西利的不良反應更輕且更易控制。血液系統不良反應的發生率在使用的第一年內到達峰值并在后續治療中延續這一結果，證明其毒性沒有累積效應。與此同時中性粒細胞減少相關性感染少見，這說明其對細胞的作用主要為抑制作用而非細胞毒性反應[1]。本研究中主要的3～4級不良反應為血液學事件，主要為中性粒細胞計數降低與WBC降低，其中1例患者發生了發熱性中性粒細胞減少。其他不良事件包括貧血、口腔黏膜炎、脫發。在PALOMA-2和PALOMA-3的研究中，主要3～4級不良反應為血液系統不良反應，包括中性粒細胞減少，WBC減少[4，9]。相比之下本研究中中性粒細胞計數下降及WBC降低的發生率略高于PALOMA-2和PALOMA-3的研究中的發生率，其原因可能為亞裔患者的基線絕對中性粒細胞計數比非亞洲患者低19%[25-26]。除此之外，1～2級貧血發生率相較于PALOMA-2和PALOMA-3也較高，而3～4級貧血無明顯差別。非血液學不良事件中全身乏力的發生率僅為30%，較PALOMA-2和PALOMA-3中的發生率更低。

一項針對哌柏西利長期安全性的Meta分析顯示，36.9%的患者需要減少劑量。大部分劑量減少發生在開始治療的6個月內，在后續的治療周期中減量頻率下降[27]?；颊叱霈F劑量調整主要原因為發生不良反應，而不良反應中中性粒細胞減少又占了絕大部分[25]。接受劑量減少的患者與沒有減少劑量的患者相比，沒有明顯的療效下降[13]。本研究中25%的患者調整了哌柏西利的用藥劑量，4%的患者停止了藥物使用，主要原因是中性細胞計數下降及WBC下降。相比之下,本研究患者劑量調整的發生率低于以往研究，原因可能與隨訪時間較短有關。

綜上所述，本研究在真實世界人群中觀察哌柏西利在HR陽性晚期乳腺癌中的療效及安全性，發現其療效確切，且哌柏西利一線治療在HR陽性HER-2陰性的晚期乳腺癌患者中效果更佳，哌柏西利聯合氟維司群的療效優于AI，同時內分泌治療敏感人群中哌柏西利療效更優。通過適當劑量調整，藥物不良反應可得到有效控制而不會降低療效。對于HR陽性HER-2陽性晚期乳腺癌患者可聯合曲妥珠單抗對其進行治療，男性乳腺癌的治療可接受CDK4/6抑制劑聯合內分泌及GnRHa或睪丸去勢治療。本研究的不足之處在于是單中心研究，納入患者有限導致偏移較大，同時大部患者處于疾病穩定的狀態，無法對PFS及OS進行研究，并且樣本量較小，隨訪時間短。期待今后更大樣本更高質量的研究進一步證實哌柏西利的治療有效性和安全性。