隨機單盲試驗內外同治法治療慢性阻塞性肺病穩定期患者療效研究

張善芳 錢葉長 梁薇 危蕾 劉芳英 李莉 馬偉 申燕華 王眾福 張秀蓮 杭宇

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive Pulmonary disease，COPD)在我國發病人數較多，GOLD指南明確提出穩定期干預是預防和治療COPD的關鍵環節，強調中西醫結合對慢性病的治療有一定的優勢，可采用中藥、針刺、穴位埋線、艾灸等多種手段[1,2]。研究顯示，對COPD穩定期患者采用穴位埋線治療有效，但尚不能完全控制急性發作[3]。因此，我們在穴位埋線的基礎上，聯合補肺益腎湯治療，觀察內外同治法對COPD穩定期患者的療效，并在此基礎上探討聯合治療對COPD患者炎性因子及免疫機制的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年5月至2020年12月我院門診收治的患者120例，隨機分為3組。試驗組40例，脫落3例(主動退出)，完成37例，男26例，女11例；平均年齡(72.33±5.94)歲。安慰劑組40例，脫落5例(主動退出)，完成35例，男25例，女10例；平均年齡(71.58±7.05)歲。對照組40例，脫落6例，完成34例，男24例，女10例；平均年齡(72.16±3.95)歲。試驗組GOLD分組：3級28例，4級9例；安慰劑組GOLD分組：3級30例，4級5例；對照組GOLD分組：3級27例，4級7例。3組一般資料具有可比性。

1.2 病例選擇標準 采用辯證結合法，西醫診斷標準為：COPD診斷標準參照《2020版慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和指南的全球策略》[1]，選擇COPD疾病穩定期且綜合評估分組為GOLD 3～4級、癥狀嚴重程度和急性加重風險為 D 組；同時符合中醫診斷標準為：中醫證候屬“肺脹病”肺腎氣虛型證候[3]。60歲≤年齡≤80歲，性別不限。

1.3 方法 3組患者依據《2020版慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和指南的全球策略》[1]均給予常規西醫治療，戒煙，予沙美特羅替卡松粉吸入劑(舒利迭，葛蘭素史克制藥公司)50/250 μg一吸，2次/d。按照隨機分為試驗組、安慰劑組和對照組，試驗組予以穴位埋線聯合補肺補肺益腎湯治療，安慰劑組予以穴位埋線聯合安慰劑治療，對照組予西醫常規治療。穴位埋線取穴雙側肺俞、脾俞、腎俞、足三里、豐隆穴，埋線治療每2周1次，連續2個月，共4次。補肺益腎湯成分：黨參、黃芪、熟地黃、五味子、紫菀、桑白皮、沉香、半夏、陳皮、茯苓、炙甘草等，委托江蘇天陰天江藥業制備成顆粒劑，每次1劑，1次/d，連續服用8周。安慰劑為10%補肺益腎湯的原材料制備，應用賦形劑、矯色劑和矯味劑等使其形、色、氣、味與補肺益腎湯相似。

1.4 觀察指標 (1)中醫證候臨床療效：依據2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)[4]：臨床癥候觀察主證項目：咳嗽、咯痰、喘息、哮鳴、氣短，分別記分為0、2、4、8分。(2)3組治療前后CAT評分。(3)3組治療前后Th17、Treg、TNF-α和IL-8水平。

2 結果

2.1 3組治療前后主證各項目比較 治療前3組主證各分級積分差異無統計學意義(P>0.05)。試驗組和安慰劑組治療后咳嗽、咯痰、喘息、哮鳴癥狀改變差異有統計學意義(P<0.05)；對照組治療后咳嗽、咯痰、喘息、哮鳴癥狀改變差異無統計學意義(P>0.05)。試驗組優于安慰劑組(P<0.05)，安慰劑組優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 3組治療前后主證各項比較 分,

2.2 3組CAT評分比較 治療前3組CAT評分無差異(P>0.05)。試驗組和安慰劑組治療后CAT評分改變差異有統計學意義(P<0.05)；對照組治療后CAT評分改變無差異(P>0.05)。組間比較，試驗組優于安慰劑組(P<0.05)，安慰劑組優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后CAT評分比較 分,

2.3 3組治療前后Treg、Th17、TNF-α、IL-8比較 治療前3組Treg、Th17、TNF-α、IL-8無差異(P>0.05)。試驗組和安慰劑組治療后Treg、Th17、TNF-α、IL-8改變差異有統計學意義(P<0.05)；對照組治療后Treg、Th17、TNF-α、IL-8改變無差異(P>0.05)。組間比較，試驗組優于安慰劑組(P<0.05)，安慰劑組優于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 3組治療前后Treg、Th17、TNF-α、IL-8水平比較

3 討論

3.1 肺腎氣虛是肺脹病穩定期的主要病機 COPD在中醫范疇屬于“肺脹病”，穩定期的病癥主要表現為虛證，本虛標實是本病的病理特征，正氣虛衰是本虛的綜合反映。病性虛實夾雜，痰濁、水飲、血瘀相互影響，日久肺、脾、腎諸臟受損[5]。根據中醫“急則治標，緩則治本”的治療原則，COPD穩定期的治療重點在于補益肺腎。《類證治裁》云:“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和，若出納升降失常，斯喘作焉。”呼吸運動雖為肺所主，但需要腎的納氣功能協助才能使肺吸入之清氣下歸于腎而為人體所用。久病咳喘，由肺及腎，腎氣虧虛，攝納無權，氣不歸元，癥見呼吸淺表，呼多吸少，氣不得續，動則喘甚。肺為腎之母，肺病咳喘日久，遷延不愈，子耗母氣，隨著本病的發展，患者肺功能嚴重下降符合腎不納氣、肺腎二臟俱虛的表現，呼氣時間延長、呼氣末肺容積和殘氣量、功能殘氣量等增加符合[6]。因此，中醫治療COPD穩定期患者應以扶正固本為主，通過對肺、脾、腎之虛進行補益，施以溫陽化瘀、通腑平喘、清熱化痰、活血化瘀的方法從而達到治療效果。

3.2 穴位埋線具有補肺益腎、肅降肺氣的作用 埋線治療慢性支氣管炎的研究，從20世紀60年代起已有報告病例，因其方法簡便、不良反應小、療效顯著、有效治療時間長的特點，成為針灸療法的一個獨立分支。穴位埋線為祖國醫學“中醫外治法”的傳承[7]，清朝吳師機《理瀹駢文》記載“外治之理即內治之理，外治之藥即內治之藥。所異者，法耳。”，而“五臟之系咸在于背，臟腑十二腧皆在于背，其穴并可入邪，故臟腑病皆可治背。前與后，腧募亦相應，故心腹之病皆可兼治背。”，近年來穴位埋線治療肺氣虛型肺脹病療效明確[8,9]，且不良反應報道較少，故而穴位埋線為治療COPD的一種安全有效方法。COPD發病過程為肺氣虛至脾氣虛，脾氣虛至腎氣虛，腎氣虛導致陰陽兩虛，本試驗埋線穴位采用肺腧、脾俞、腎俞、足三里、豐隆穴，具有補肺益腎、肅降肺氣的作用，以中醫理論為基礎，以整體為概念，通過體表的腧穴與經絡臟腑的特定關系，辯證治療，從而達到內病外治的目的[10]。

3.3 補肺益腎湯有補肺納腎，降氣平喘的作用 五行中肺為金，腎為水，脾為土，金生水，水涵木。肺久病必虛，金不生水，故出現腎虛。補肺益腎湯是以上海市名中醫邵長榮教授長期應用于臨床的經驗方補腎納氣方為基礎加減化裁而來[11]，在我院中醫科門診已經使用10年，治療肺腎氣虛型穩定期慢性阻塞性肺疾病取得較好的療效。黨參、熟地黃為君，黨參是臨床上最為常用傳統補氣藥之一，每用于慢性虛損性疾病，功效稍弱于人參，但價格便宜，具有補益脾肺，益氣補血，生津的功效，熟地黃滋腎填精，二藥相合共達益氣養陰；黃芪、半夏、茯苓、桑白皮、紫菀為臣，黃芪益氣補肺，紫菀、桑白皮消痰止咳、降氣平喘；半夏、陳皮、茯苓燥濕化痰、止咳利氣;佐以五味子斂肺滋腎，炙甘草為使，調和諸藥達到補肺益腎、化痰降氣之功。全方藥物配伍得當，既有溫補腎陽之品，又有收斂肺氣之藥，肺腎兼顧，補腎納氣，斂肺止咳，共奏肺腎同補之效。

3.4 內外同治可提高COPD患者免疫應答、降低炎性反應 COPD的發病與氣道炎癥、蛋白酶及抗蛋白酶失衡、氧化應激、自主神經功能失衡、營養不良、氣候變化等機制有關,但具體機制尚不清楚[12]。近年來,免疫因素成為COPD發病機制的研究熱點,固有免疫、獲得性免疫、T細胞介導的免疫失衡及自身免疫在COPD的發病機制中發揮著重要作用,免疫反應與慢性炎癥相互作用,最終導致COPD的發生發展[13]。

本研究顯示試驗組、安慰劑組治療后咳嗽、咯痰、喘息、哮鳴癥狀、CAT評分較治療前有統計學差異(P<0.05)，而對照組無統計學差異(P>0.05)；組間比較試驗組與安慰劑組差值有統計學差異，試驗組優于安慰劑組(P<0.05)。本研究從中醫證候臨床療效及西醫CAT評分雙重角度觀察比較內外同治法對COPD患者咳嗽、咯痰、喘息、哮鳴、活動耐量、心理、睡眠、胸悶等臨床癥狀的療效，證實內外同治可減少急性發作，保護肺功能，緩解癥狀，提高運動耐量，改善健康狀況，防治合并癥。安慰劑組較對照組有效，顯示單純穴位埋線仍是一種安全有效的治療方法，埋線聯合補肺益腎湯治療效果更佳。

本研究顯示試驗組、安慰劑組Treg、Th17、TNF-α、IL-8較治療前比較差異有統計學差異(P<0.05)，對照組無統計學意義(P>0.05)，組間比較試驗組較安慰劑組差異有統計學意義(P<0.05)，試驗組優于安慰劑、對照組。埋線治療融合針刺、放血、留針、軟化、分解、液化、吸收的一系列過程，從現代醫學角度分析是異性蛋白在人體內產生的一種變態反應[14]。穴位區富含細胞感受器、游離神經末梢，針刺入穴位直接刺中微細血管，引起局部輕微的出血，這種刺激也可使分布于穴區的炎癥被激活產生免疫效應，激活的細胞會釋放P物質、組織胺、5-羥色胺、緩激肽等血管活性物質，進而擴張毛細血管及微靜脈，增加血管通透性，引起組織液滲出，啟動免疫反應[15]。研究顯示，穴位埋線可通過增強Th1和Treg的活性來減輕哮喘氣道炎癥，調節哮喘小鼠CD4+T細胞亞型的平衡[16]。研究表明，補肺益腎湯在治療肺脹病方面具有良好的臨床療效，同時可以調節患者免疫功能[17]。本研究應用埋線治療產生刺激激發免疫應答，補肺益腎湯以扶正固本為主，通過對肺、脾、腎之虛進行補益，施以溫陽化瘀、通腑平喘、清熱化痰、活血化瘀的方法從而達到理想的治療效果，降低了炎性因子，調節了免疫功能。

綜上所述，內外同治法治療COPD穩定期具有良好的臨床療效，可降低炎性因子，調節患者免疫失衡，對于肺脹病的防治具有重要的指導意義。