Treg、Th17細胞及免疫平衡在肺纖維化中的作用

焦歡 李龍

肺纖維化(pulmonary fibrosis)是一種進行性且致命的慢性疾病，發病機制尚未明確闡明。發病率、病死率逐年增高，病因復雜，感染、接觸粉塵、藥物、射線、吸煙、遺傳因素都與肺纖維化相關。特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)是最常見的肺纖維化類型，目前缺乏有效的治療藥物和方法，肺纖維化患者出現呼吸衰竭后，病情常呈進行性進展，預后極差。慢性炎性反應和不適當的纖維增生修復是肺纖維化的重要原因和病理過程[1]。免疫細胞中Th17細胞、調節性T細胞(Tregs)及Th17/Treg的平衡與肺纖維化的作用還沒有被清楚地確定。本文從Treg細胞、Th17細胞及Th17/Treg平衡方面與肺纖維化的關系做一綜述。

1 Treg細胞與肺纖維化

1.1 Treg細胞定義 T細胞根據生物學功能可分為Th1、Th2、Th17和Treg 4個亞型。Treg是一類具有免疫負性調節功能的T淋巴細胞亞群。轉錄因子Foxp3通過調控Treg細胞的發育和分化在機體免疫調節中起關鍵作用[2]。根據細胞來源不同，Treg細胞包括胸腺Treg細胞(nTreg)和外周Treg細胞(iTreg)，前者依賴胸腺中自身抗原、細胞因子和共刺激分子的刺激；后者是通過外周細胞因子的作用從幼稚T細胞分化而來的。根據細胞表型和功能的不同，Treg細胞分為三種亞型:CD45RA-CD25+激活型Tregs、CD45RA+CD25+靜止型Tregs和CD45RA-CD25+分泌型Tregs，激活和靜息Tregs具有免疫抑制功能，分泌少量細胞因子，然而分泌型Tregs分泌細胞因子較多。有研究發現肺纖維化組外周血Tregs總數與健康對照組相同，但肺纖維化組靜息Tregs比例明顯降低，活化Tregs的比例增加，而分泌Tregs的比例沒有變化，這些結果表明，不同的Treg亞型可能在肺纖維化中發揮不同的作用，但目前對肺纖維化的研究基本上是針對Treg細胞整體[3]。

1.3 Treg細胞在肺纖維化發展中的作用 肺纖維化的發病機制尚未清楚，肺損傷后的長期慢性炎性反應和不適當的修復過程是肺纖維化的重要原因和病理過程。肺纖維化早期以彌漫性纖維化肺泡炎為主要特征，隨后正常肺組織被成纖維細胞的病理性增生替代，細胞外基質沉積和肺泡破裂的主要原因是增殖、遷移的成纖維細胞和成纖維細胞灶的積聚[5]。多數肺纖維化疾病中存在著一個或多個階段調節障礙，慢性炎癥可以打破細胞因子、趨化因子和生長因子之間的平衡，除此之外，可能產生過多的促纖維化細胞因子。機體的內源性調節機制失衡，是導致正常愈合反應轉化為病理性纖維化的重要原因。自身免疫和炎性反應在纖維化發展過程中發揮著重要作用，Treg細胞作為機體免疫細胞的一種重要類型，在抑制炎性反應和促進肺組織修復方面發揮著不可替代的作用。一方面，Treg細胞可以通過分泌血小板衍生生長因子(PDGF)、轉化生長因子-β(TGF-β)等相關因子，和促進上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)等來促進肺纖維化的進展。另一方面，Treg細胞可以通過促進上皮細胞損傷的修復，抑制成纖維細胞的積聚，抑制相關促炎因子和促炎細胞的產生和功能來抑制肺纖維化的進展[6]。

1.4 Treg細胞的促進肺纖維化機制

1.4.1 Treg細胞分泌PDGF：PDGF是一種可以調節肺成纖維細胞分裂和增殖的生長因子，參與肺組織中膠原的合成和降解。PDGF通過誘導成纖維細胞的增殖和募集促進肺纖維化，TGF-β通過刺激細胞外基質合成和成纖維細胞形態的轉化促進肺纖維化，兩者具有協同作用。有研究發現，Treg細胞通過TGF-β自分泌信號通路表達PDGF，其直接刺激體外成纖維細胞增殖，增加肺膠原沉積，促進肺纖維化的發展[7]。甲磺酸伊馬替尼是PDGF-B/TGF-β信號通路的抑制劑，可直接消除Treg細胞的促纖維化作用。Treg細胞產生PDGF后在肺組織繼續調節炎性反應，此外，Treg細胞可以觸發肺纖維化發展，如何調節Treg細胞與相關生長因子的關系可能成為肺纖維化新的治療靶點。

1.4.2 Treg細胞分泌TGF-β：TGF-β是Treg分泌的一種常見的炎性細胞因子，TGF-β在肺纖維化的形成和發展中起重要作用。TGF-β通過直接促進成纖維細胞中膠原蛋白的產生而具有較強的促纖維化作用，TGF-β通過TGF-β/Smad等多種信號通路加速成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，促進EMT，抑制細胞外基質的降解從而起到促纖維化的作用[8]。這些信號通路包括TGF-β-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核因子-κB(NF-κB)和磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B(PI3K/Akt)等信號通路。此外，PDGF-B和TGF-β在促進肺纖維化方面具有協同作用[9]。

1.4.3 Treg細胞促進上皮-間質轉化：異常的免疫系統和成纖維細胞活化、過度的細胞外基質沉積和不可逆纖維化改變是肺纖維化的重要病理機制，EMT是成纖維細胞的重要來源之一，此外，成纖維細胞還可以來源于原發病灶中成纖維細胞的擴張和骨髓中產生的循環纖維細胞。減少肺成纖維細胞的數量對抑制肺纖維化具有重要意義。熊珊珊[10]觀察到，以抗CD25抗體治療時，有效消除Treg細胞，放射性肺纖維化的發展顯著減少；同樣，暴露于體內輻射的肺上皮細胞中EMT和β-連環蛋白的積累減少。Wnt/β-連環蛋白信號通路在組織纖維化中的作用已經得到證實，β-連環蛋白是信號通路的核心成分。EMT是Treg細胞在肺纖維化中發揮作用的重要途徑之一，當β-連環蛋白被β-連環蛋白短干擾RNA(siRNA)沉默時，EMT被部分抑制，表明Treg細胞可能通過β-連環蛋白促進上皮細胞的EMT過程從而加速輻射誘導的肺纖維化[11]。

1.4.4 Treg細胞影響其他的T細胞亞群：Treg細胞可以通過與T細胞亞群相互作用來促進肺纖維化的發展：①Treg細胞可以降低T細胞亞群的過度活性，在二氧化硅誘導的肺纖維化小鼠模型中，Treg細胞的耗竭促進Th1向Th2轉化[12]。晚期Treg細胞的耗竭與Th2細胞數量的顯著增加有關，從而證實Treg細胞介導的抑制作用缺乏導致了纖維化增強。②有研究表明，Treg細胞可以通過免疫調節Th17細胞等其他T細胞亞群來促進肺纖維化[13]。這表明Treg細胞可能成為肺纖維化的潛在治療靶點。

1.5 Treg細胞的抑制肺纖維化機制

1.5.1 Treg細胞促進肺損傷后肺泡上皮細胞增殖：肺纖維化是由肺損傷后不當修復引起的，有研究表明，當Treg細胞耗盡時，肺泡上皮細胞增殖減少，肺損傷恢復延遲[14]。Treg細胞在促進肺損傷后恢復的功能與CD103相關，CD103是一種主要在上皮部位的整合素，相應抗體阻斷CD103可顯著降低損傷后Treg細胞的數量和上皮細胞的增殖速度。研究證實，在非炎癥模型中Foxp3+Treg細胞也具有促進上皮細胞增殖的作用，及時有效的組織修復可以避免肺纖維化[14]。

1.5.2 Treg細胞抑制肺成纖維細胞的募集：成纖維細胞的異常積聚和數量過多是肺纖維化的重要病理機制，減少成纖維細胞的數量或抑制其功能可以顯著改善肺纖維化，肺纖維化患者肺組織中趨化因子CXCL12的含量高于無間質性肺炎的健康供體。現有研究表明，CXCL12/CXCR4軸通過參與CXCR4 +骨髓來源的纖維細胞向肺的募集，有助于肺纖維化，而 Treg細胞可以通過抑制肺上皮細胞CXCL12的產生、減少成纖維細胞的募集來預防肺纖維化[15]。

1.5.3 Treg細胞減少FGF-9的數量：成纖維細胞生長因子-9(FGF-9)是一種最初在神經膠質細胞中發現的生長因子。有研究表明，由T區缺失引起的FGF-9局部水平的增強有利于纖維細胞分化、募集，此外，抗體介導的FGF-9中和減少TGF-β1誘導的纖維化和纖維細胞的積聚[16]。Treg細胞通過抑制FGF-9在一定程度上減輕TGF-β1誘導的纖維細胞積聚和肺纖維化。

1.5.4 Treg細胞抑制其他相關炎性介質的釋放：肺纖維化的過程與炎癥介質的介導或驅動相關，肺損傷后，炎癥介質和巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、T細胞等免疫細胞聚集，參與肺纖維化的發病機制。Lo Re等[7]觀察到Treg細胞缺陷小鼠的IL-4、IL-13、IFN-γ和IL-17A的產生增加，阻斷這些T效應細胞可以顯著改善肺纖維化。因此，當Treg細胞活性有限時，效應T淋巴細胞在肺纖維化中起著特別突出的作用[17]。

1.5.5 Treg細胞影響Th17細胞的數量和功能：Th17細胞通過募集中性粒細胞和其他相關細胞因子在炎性反應發展中發揮重要作用，能促進Th17極化的重要炎性因子包括TGF-β和IL-1β，有研究表明，Treg細胞可以調節TGF-β1和IL-1β，從而促進二氧化硅誘導的肺纖維化中Th17細胞的分化[18]。與Treg細胞相似，Th17在肺纖維化中的作用尚未完全闡明，免疫細胞之間的相互作用是廣泛而復雜的。Th17細胞可以產生炎性因子IL-17，IL-17通過誘導相關炎性因子，促進病變部位中性粒細胞的積聚，促進炎性反應發展。Th17細胞的增加、IL-17表達水平的升高和肺纖維化的嚴重程度有關，抑制IL-17可以改善肺纖維化的發展[18]。

1.6 Treg細胞與肺纖維化的關系 盡管肺纖維化的發病機制仍不清楚，但是很多研究表明免疫穩態紊亂在肺纖維化的發病和進展中起著重要作用，Treg細胞是T細胞亞群，具有免疫抑制作用，維持免疫耐受和免疫反應穩態[19]。Treg細胞既可以干擾上游炎癥事件，并通過抑制炎癥和T輔助細胞反應間接減少纖維化的發展，也可以通過分泌最有效的促纖維化細胞因子，轉化生長因子和血小板衍生生長因子而具有促纖維化功能。Treg細胞在肺纖維化中似乎具有相互沖突的作用，對此，許多學者提出了不同的解釋，有學者認為這與Treg細胞表面抗原表達差異或其本身分泌因子的復雜作用有關[20]，有學者認為不同的Treg細胞亞型發揮不同的作用[21]，也有學者認為Treg細胞在肺纖維化早期和晚期發揮不同作用[22]。

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有動物實驗發現，與未耗盡Treg細胞的小鼠相比，在纖維化早期階段，Treg細胞的消耗與炎癥細胞浸潤減少、膠原沉積減少有關，而在晚期，Treg細胞減少的小鼠炎性反應增強，肺中的膠原沉積增強。該研究評估發現早期Treg細胞衰竭小鼠主要以Th17細胞為主，而晚期以Th2細胞占優勢，此外，Th1細胞在早期或晚期Treg細胞耗竭的小鼠中數量也保持不變[23]。所以，在肺纖維化疾病的不同階段，由Treg細胞調節的T細胞亞群是不同的，這可能解釋了當Treg細胞在肺纖維化的早期或晚期耗盡時的不同結果。Treg細胞耗竭后Th2細胞數量的顯著增加，Treg細胞可以抑制Th2細胞及其他T細胞亞群的過度活性，因此Treg細胞介導的抑制作用的缺乏有助于促進肺纖維化的發展。疾病晚期，Treg細胞耗盡的小鼠顯示出增強的肺纖維化，這表明Treg細胞的抑制活性在慢性階段是有益的。Treg細胞在早期階段起著促纖維化發展的作用，而在疾病晚期抑制纖維化的發展[22]。因此在疾病的不同階段可能需要不同的治療策略。

2 Th17細胞與肺纖維化

2.1 Th17細胞定義 Th17譜系是一群不同于Treg、Th1及Th2的細胞亞群，在RORγt的轉錄調節下表達高水平的IL-17。Th17細胞的分化受多種細胞因子影響，其中促進其分化的細胞因子有TGF-β、IL-1、IL-6、IL-23和IL-21，而IFN-γ、IL-2、IL-4、Socs3等抑制其分化。此外，多種轉錄因子如堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子ATF樣(BATF)、Runt相關轉錄因子-1(Runt x1)、芳香烴受體(Ahr)、干擾素(IFN)調節因子-4(IRF4)、信號轉導和轉錄激活因子-3(STAT3)和STAT5也參與Th17細胞分化[24]。Th17細胞是可塑性細胞，其分化受多種內外信號調節，Th17細胞可以轉化為Th1細胞或Treg細胞，前者是以產生IFNγ為特征的促炎性CD4+T細胞，需要IL-12來分化，后者是表達轉錄因子Foxp3的CD4+T細胞，需要TGFβ才能分化。專業抗原呈遞細胞(APCs)和特定細胞因子(TGF-β、IL-6、和IL-21)刺激啟動Th17細胞從幼稚Th細胞的分化，然后IL-6-JAK-STAT3軸介導的轉錄因子RORγt和RORα上調，Th17細胞產生特征性細胞因子IL-17A、IL-17F和IL-22，這些細胞因子在炎性反應中可以通過誘導趨化因子而招募中性粒細胞。因此TGF-β、IL-6、IL-21、RORγt的缺乏會影響Th17細胞的分化和其介導的免疫功能。細菌是觸發Th17細胞分化的信號之一，感染或其他因素引起IL-6和TGFβ的增加可以導致Th17細胞被激活，進而促進炎性反應，根除細菌感染。Th17細胞可以介導炎性反應，并在功能上與Treg細胞相反[25]。

2.2 Th17細胞功能 Th17細胞通過分泌IL-17A、IL-6、IL-17F、IL-21和IL-22，參與機體防御反應和炎性反應的進展。可以產生IL-17和IL-21、IL-22是Th17細胞的特征，IL-17包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(即IL-25)和IL-17F。L-17A是IL-17家族中研究最廣泛的成員，IL-17是一組具有高度保守的C端的蛋白質，C端含有半胱氨酸結折疊結構，L-17A在防御各種微生物病原體和炎性反應中起著重要作用。IL-17通過誘導其他促炎細胞因子如IL-6、TNF-α、和趨化因子積聚在病變組織從而促進炎性反應。IL-17還可通過表達維甲酸相關孤兒受體-γt(ROR-γt)激活和募集中性粒細胞、巨噬細胞，促進炎性細胞因子的產生，增強自身免疫細胞發生炎性反應。

2.3 Th17細胞與肺纖維化 肺纖維化與上皮細胞損傷、慢性炎癥和間充質細胞產生細胞外基質有關，成纖維細胞分化為肌成纖維細胞并在成纖維細胞灶中增殖是肺纖維化發病機制的一個關鍵特征。Th17活性對維持肺纖維化外周肺微環境中膠原蛋白的表達至關重要，V型膠原可能通過Th17免疫反應調節肺重塑。Th17細胞分泌IL-17、IL-22等炎性因子，參與上皮向間充質的轉化、肺成纖維細胞增殖和膠原合成從而促進肺纖維化的發生、發展。IL-22是IL-10家族成員，根據不同環境具有促炎或抗炎作用。研究表明IL-22與IL-17具有協同促進肺部炎癥作用，此過程與基質金屬蛋白酶的表達相關，當IL-17缺乏時，IL-22通過促使上皮細胞自噬，減少炎性反應并促進損傷上皮的修復，IL-17可通過以下信號通路作用于肺纖維化[26]。

2.3.1 MAPK信號通路：MAPK信號通路通過調節生長信號參與細胞的增值、分化和免疫，包括p38、氨基末端激酶(JNK)和細胞外信號調節激酶(ERK)。IL-17通過參與p38蛋白的磷酸化可促進肺纖維化進展。另外，IL-17激活p38后可通過促進IL-6、TNF-α等分泌促進炎癥發展。ERK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與細胞的增殖和分化，JNK信號通路與肺泡上皮細胞的凋亡有關，有研究表明，IL-17通過促進ERK和JNK的磷酸化可促進肺纖維化的發生發展[27]。

2.3.2 GSK3β信號通路：GSK3β是一種參與細胞生長和能量代謝的絲氨酸蘇氨酸激酶，IL-17通過激活PI3K使GSK3β磷酸化失活，通過抑制GSK3β活性促進肺纖維化進展，Bcl-2是一種自噬相關蛋白，有研究表明，IL-17可以通過抑制Bcl-2的磷酸化及泛素化降解從而抑制自噬的活化，促進炎癥發展[28]。因此，Th17細胞通過調節GSK3β信號通路在肺纖維化中起關鍵作用。

2.3.3 NF-κB信號通路：NF-κB是調控炎性反應的關鍵轉錄調節因子。當肺泡上皮細胞和肺成纖維細胞受到各種刺激時，與NF-κB結合的抑制性蛋白IKB磷酸化，促使解離的NF-κB激活從而促進TNF-α、IL-6等炎性因子釋放，有研究發現，IL-17刺激肺泡上皮細胞和肺成纖維細胞后，TNF-α、IL-6等水平明顯增加，而IL-17激活NF-κB信號通路可能與TNF-α、IL-6等的升高有關，從而加速肺纖維化的發展[29]。

3 Th17/Treg細胞免疫平衡

3.1 Th17與Treg細胞 Th17細胞與Treg細胞來源于一個共同的前體細胞(幼稚CD4+T細胞)，需要一個共同的腫瘤生長因子(TGF-β)信號進行初始分化。然而在細胞分化時相互制衡，發揮功能時相互拮抗，一定條件下還可相互轉化。Treg細胞通過維持自身耐受性抑制自身免疫，而Th17細胞可以誘導和促進炎癥發展，Th17/Treg平衡的打破往往使平衡偏向有促炎功能的Th17細胞[31]。幼稚CD4+T細胞亞群具有可塑性，即受到不同細胞因子的刺激可以變成其他亞群，TGF-β可以介導Th17細胞和Treg細胞的共同信號通路，CD4+T細胞的分化受多個促炎細胞因子的調節，CD4+T細胞在IL-6、IL-21、TGF-β存在時分化為Th17細胞，在缺乏促炎信號時分化為Treg細胞。Th17細胞通過IL-17、IL-22、IL-23，招募中性粒細胞，促進炎癥發展，而Treg細胞通過產生IL-10和TGF-β抑制免疫細胞活性，從而抑制免疫反應[32]。

Th17和Treg細胞的分化受轉錄因子RORγt和Foxp3的相互調節，兩者都具有表型和功能可塑性，分化細胞可以再分化。RORγt和Foxp3分別是調節Th17和Treg細胞表達的關鍵轉錄因子，RORγt和Foxp3的穩定性受許多轉錄后修飾的調節，包括泛素化、乙酰化和磷酸化，這些蛋白的轉錄和轉錄后調節會影響Th17/Treg平衡。此外，Th17/Treg細胞的相互分化也受其他轉錄因子調節，例如，TEAD轉錄因子TAZ和TEAD1可以調節Th17/Treg細胞平衡，TAZ作為RORγt的輔因子，可以使Foxp3不穩定；轉錄因子BACH2可以抑制效應T細胞的分化，同時促進Treg細胞分化；轉錄因子YY1和Batf3可以阻止Foxp3的轉錄和轉錄活性從而抑制Treg細胞，使Th17/Treg平衡偏向Th17細胞[33]。Th17細胞被認為是發病機制的主要驅動力，Th17細胞可以激活巨噬細胞、樹突狀細胞和滑膜細胞，從而引起炎性反應。通過糾正Th17/Treg平衡的治療方法治療自身免疫性疾病已經被證明是有效的[34]。很多因素被認為可以調節Th17/Treg平衡，期待這些因素能為肺纖維化提供新的治療選擇。

3.2 Th17/Treg細胞平衡與肺纖維化 Treg細胞和Th17細胞之間是否平衡與肺纖維化相關，Th17細胞引起自身免疫和炎癥，而Treg細胞抑制炎癥并維持免疫穩態。生理情況下，Th17與Treg細胞應處于動態平衡。當Th17細胞過量、Treg細胞缺陷時會促進自身免疫和組織損傷。Th17細胞的促炎反應與Treg細胞的抑炎反應失衡會加重免疫炎性反應，并進一步通過肺部膠原纖維的沉積加重肺纖維化。研究表明，TCR信號、共刺激信號、細胞因子信號、Foxp3穩定性、代謝過程和微生物群都會影響Th17/Treg細胞免疫平衡[34]。

3.2.1 TCR信號：TCR信號的強度影響胸腺中tTreg細胞的發育。TCR信號減弱，導致tTreg細胞發育缺陷。有研究表明，衰減的TCR信號可以通過增加磷酸化缺陷的CD3突變T細胞中Akt活性進而抑制Treg細胞的產生，減弱的TCR信號通過激活磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)，抑制Akt/mTOR途徑，導致優先分化為Treg細胞而不是Th17細胞[35]。雖然PTEN激活促進Treg細胞分化，但PTEN表達減少也不利于Th17細胞分化，因為它增加了IL-2的產生，表明過高或過低的PTEN水平都會破壞Th17/Treg細胞平衡。TCR信號通過影響Treg細胞的發育和Treg細胞與Th17細胞分化的相互調節參與肺纖維化的發展。

3.2.2 共刺激信號：幼稚T細胞的激活和分化需要來自APCs的共刺激信號，共刺激信號被認為可以放大TCR信號。Treg細胞生成也需要共刺激信號，CD28信號通過影響Treg細胞的增殖對外周Treg細胞的穩態和功能至關重要。此外，CD28與TCR通過共同促進GITR、OX40、腫瘤壞死因子受體2(TNFR2)的表達，導致tTreg細胞的產生[36]。除了共刺激分子，T細胞還表達抑制TCR信號的受體，被稱為共抑制受體。調節T細胞活化受共刺激和共抑制途徑的調節，一般來說，阻斷共抑制受體會增加免疫反應，進而參與肺纖維化等免疫相關疾病的發展。

3.2.3 細胞因子信號：Th17細胞和Treg細胞的分化由許多因素相互調節，細胞因子是調節中最強有力的決定因素。Th17細胞和Treg細胞都需要TGF-β信號，它通過誘導Foxp3和RORgt表達參與Th17細胞和Treg細胞的分化，Foxp3能夠通過抑制RORgt轉錄激活促使Treg細胞分化，然而，在IL-6的存在下，這種抑制被取消，Th17細胞分化被啟動。IL-6既可以與TGF-b一起通過磷酸化和激活STAT3下調Foxp3的表達，從而誘導Th17細胞分化，也可以抑制TGF-b誘導的Treg細胞分化，表明IL-6是決定Th17/Treg細胞平衡的非常重要的因素[37]。IL-1β、IL-21、IL-23和腫瘤壞死因子-α等其他促炎細胞因子可以促使IL-6作為有效的促炎細胞因子發揮作用。綜上所述，IL-6的失調可能導致Th17/Treg細胞失衡，進而導致炎性反應。

3.2.4 代謝途徑：代謝重編程和調節代謝途徑的外部信號可以影響Th17/Treg細胞平衡。通過檢測mTOR發現代謝重編程對T細胞的分化和功能有影響，mTOR是生長因子、營養物質、氧氣和能量水平提供的環境信號的整合者，當幼稚的T細胞被激活時，mTOR被激活，是調節T細胞分化和功能的關鍵調節劑，mTOR活性缺陷通過增加T細胞對TGF-β的敏感性影響Th17/Treg細胞平衡。Th17細胞依靠乙酰輔酶a羧化酶1介導的從頭脂肪酸合成和潛在的糖酵解-脂肪代謝途徑進行分化，而 Treg細胞依賴氧化磷酸化和細胞外脂肪酸的輸入，缺氧誘導因子1-α可以通過上調糖酵解途徑抑制Foxp3從而增強Th17細胞的分化[38]。

3.5 微生物群 已有研究表明，正常微生物群被干擾會影響Th17/Treg細胞平衡。微生物代謝產物如短鏈脂肪酸(SCFA)誘導Treg細胞分化，丁酸鹽是SCFA的一種，可以阻斷巨噬細胞和樹突狀細胞中的組蛋白去乙酰化酶，進而抑制促炎細胞因子，也可以通過促進Foxp3位點Treg細胞中組蛋白的乙酰化來抑制炎性反應，當微生物群平衡被擾亂時，致病生物過度生長，從而觸發相關信號通路，導致IL-6、IL-12、IL-18和IL-23 等促炎細胞因子分泌，使Th17/Treg細胞平衡向Th17細胞傾斜[39]。

綜上所述，Th17細胞、Treg細胞、及Th17/Treg細胞平衡對肺纖維化發生、發展有至關重要的意義。隨著基礎免疫學對Treg細胞、Th17細胞及Th17/Treg細胞平衡的不斷深入研究，對進一步明確肺間質纖維化的發病機制有重要作用，可能為肺纖維化提供新的治療藥物和方法。