重組人血小板生成素注射液和艾曲泊帕乙醇胺片二線治療原發免疫性血小板減少癥的成本-效用分析

經天宇 劉海嬌 劉朝一

中圖分類號 R956;R973 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）09-1109-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.09.14

摘 要 目的 評估重組人血小板生成素注射液（簡稱“rhTPO”）對比艾曲泊帕乙醇胺片（簡稱“艾曲泊帕”）在中國原發免疫性血小板減少癥（ITP）成人患者二線治療中的經濟性。方法 基于嵌入決策樹的馬爾可夫模型，以4周為循環周期，從衛生體系角度對患者使用2種藥物后的出血事件、不良事件等有關成本和效用進行測算和比較。研究時限為12周，不對成本和健康產出貼現。結果 rhTPO較艾曲泊帕提高了0.002 5質量調整生命年，并減少了成本1 824.36元，為絕對優勢方案。單因素敏感性分析結果顯示，維持期rhTPO、艾曲泊帕用量對結果的影響較大，但多數情況下rhTPO較艾曲泊帕更具有經濟性;概率敏感性分析結果顯示，當意愿支付閾值在0～25萬元間變動時，rhTPO具有經濟性的概率為99.90%～100%。結論 在現有證據下，rhTPO相較艾曲泊帕用于二線治療ITP在短期內更具有經濟性。

關鍵詞 重組人血小板生成素注射液;艾曲泊帕乙醇胺片;原發免疫性血小板減少癥;成本-效用分析

Cost-utility analysis of Recombinant human thrombopoietin injection and Etrapopa ethanolamine tablets in the second-line treatment of primary immune thrombocytopenia

JING Tianyu，LIU Haijiao，LIU Chaoyi（School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE To evaluate the economical efficiency of Recombinant human thrombopoietin injection （called “rhTPO” for short） versus Etrapopa ethanolamine tablets （called “Etrapopa” for short） in the second-line treatment of primary immune thrombocytopenia （ITP） in the Chinese adult patients. METHODS Based on the decision tree-embedded Markov model with a 4-week cycle， the cost and utility related to bleeding events and adverse events after the use of the two drugs were measured and compared from the perspective of Chinese health system. The horizon was 12 weeks， and the cost and health outcome were not discounted. RESULTS Compared with Etrapopa， rhTPO improved the quality adjusted life year by 0.002 5 and reduced the cost by 1 824.36 yuan， which was the absolute advantage scheme. Univariate sensitivity analysis showed that the base results were greatly affected by the dosage of rhTPO and Etrapopa during maintainance period. In most cases， rhTPO was economical. Probability sensitivity analysis showed that when willingness-to-pay threshold varied between 0 yuan and 250 000 yuan， the probability about that rhTPO was economical ranges from 99.90% to 100%. CONCLUSIONS Based on the available evidence， rhTPO is more economical in the short term than Etrapopa in the second-line treatment of ITP.

KEYWORDS ? Recombinant human thrombopoietin injection; Etrapopa ethanolamine tablet; primary immune thrombocytopenia; cost-utility analysis

原發免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）為臨床最常見的出血性疾病[1]，與出血風險有一定相關性[2]，易產生乏力癥狀[3]，且治療后不良反應發生率高。ITP本身及其治療均會對患者的健康相關生存質量（health related quality of life，HRQoL）產生較大影響[4]，并帶來嚴重的經濟負擔。ITP患者的HRQoL與糖尿病患者相似，較癌癥患者更低[5]。在美國，每年有近20 000名兒童和成人被新診斷為ITP，在首次診斷為ITP后12個月內的直接醫療花費總計超過4億美元（2016年），約為美國當年衛生總支出的0.12‰[6]。

ITP疾病進展復雜，若一線治療無效或不耐受則需采用二線治療方案。促血小板生成藥物為二線治療ITP的首選藥[7]，目前已在我國上市的有重組人血小板生成素注射液（Recombinant human thrombopoietin injection，簡稱“rhTPO”，商品名：特比澳）和艾曲泊帕乙醇胺片（簡稱為“艾曲泊帕”，商品名：瑞弗蘭）2種。在各自的對照試驗中，兩者均顯示出了較好的療效[8-9]。為更好地比較2種藥物的臨床獲益，2020年Mei等[10]開展了1項隨機、雙盲、多中心臨床試驗，發現在14 d的隨訪時間中，rhTPO較艾曲泊帕顯示出更優的療效。rhTPO于2020年國家醫保談判后進一步降價，而降價后兩者的經濟性如何尚不可知。因此，本研究基于該臨床試驗，通過嵌入決策樹的馬爾可夫模型對2種藥物治療ITP的有關成本和健康產出進行比較，以期為臨床決策提供參考。

1 資料來源與研究方法

1.1 主要數據來源

本研究所用數據及重要假設主要來源于藥物臨床試驗、公開數據庫及專家訪談。關鍵的臨床數據“有效率”[即血小板（PLT）≥50×109個/L的人數占比]來源于2019-2020年華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院等7個中心開展的隨機、雙盲、多中心臨床試驗[10]。該試驗結果顯示，rhTPO組的有效率（75.00%）顯著高于艾曲泊帕組（43.75%），兩者有效率差值達31.25%[95%CI（12.62%，49.88%）]，差異有統計學意義（P=0.003 7）。在專家訪談中，本研究根據我國經濟發展水平和地域分布，在我國東、中、西部地區分別選擇了2～4個典型城市，并在每個城市抽取1～2家三級甲等醫療機構，共計訪談了20名在血液科工作、具有豐富ITP治療經驗、職稱為副主任醫師及以上的醫學專家，充分了解并獲取了ITP疾病轉歸情況及有關資源消耗數據。

1.2 模型基本結構

1.2.1 研究對象 本研究的研究對象為一線治療失敗的脾切除或未切除的中國成年（18～75歲）慢性ITP患者，ITP確診時間大于6個月且入組前PLT<30×109個/L。

1.2.2 研究角度 為更好地為衛生行政部門決策及藥物臨床選擇提供依據，本研究從衛生體系角度展開分析。

1.2.3 研究所用模型 根據專家訪談，隨著用藥時間的延長，rhTPO組和艾曲泊帕組的用藥情況和不良事件發生率會有所不同，而目前尚無中國人群長期使用上述2種藥物“頭對頭”比較或間接比較的有效性數據，現有證據難以支持構建長期馬爾可夫模型。因此，綜合現有證據，本研究以12周為研究時限，以4周為循環周期，采用嵌入決策樹的馬爾可夫模型對兩者成本和健康效用進行測算。

1.2.4 疾病狀態及主要事件 由于研究時限較短，本研究假定研究期間內無患者死亡，模型中僅設置有效和無效2種健康狀態，考量的主要事件為出血事件和藥物不良事件，如圖1所示。根據有效率（PLT≥50×109個/L的人數占比）的不同，患者治療后PLT會有所差異，從而導致出血事件發生率不同。出血事件分為輕微出血事件和嚴重出血事件：前者指僅需門診治療的鼻出血、牙齦出血等出血事件;后者指需要入院治療的出血事件，進一步分為顱內出血事件及胃腸道等臟器出血事件。本研究假定治療后PLT<50×109個/L的患者可能發生顱內出血。

對于治療有效的患者，其在下一周期進入PLT≥50×109個/L狀態，并繼續使用原藥物治療;對于治療無效的患者，其在下一周期進入PLT<50×109個/L狀態，并換用其他治療藥物。根據專家訪談和《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南（2020年版）》[7]，在初始治療有效或無效后，多會根據患者PLT情況進行個性化給藥。本研究假定rhTPO組和艾曲泊帕組的患者在治療無效后首先分別交換藥物治療;若仍無效，則依次采用利妥昔單抗、利妥昔單抗聯合rhTPO治療。

1.3 健康產出

1.3.1 有效率 各治療方案的有效率如表1所示。其中，rhTPO或艾曲泊帕的初始治療有效率來自于兩者“頭對頭”比較試驗[10]。因該臨床試驗僅觀察了兩者治療14 d后的有效率，故rhTPO維持治療期間的有效率選擇蔡華聰等[11]的研究數據;而對于艾曲泊帕，由于缺乏中國患者的長期臨床研究，故本研究假定其維持治療期間的有效率與rhTPO相同。

1.3.2 出血相關事件 出血事件的有效預防和治療是ITP治療的重要目標。有研究表明，患者PLT越低，出血風險越高，出血程度相對越嚴重[14]。同時，目前尚未有試驗研究rhTPO和艾曲泊帕治療ITP的出血事件發生情況，因此本研究假定患者治療后的出血風險與治療方案無直接關系，僅和PLT有關，并通過出血相關事件來衡量其出血風險。不同PLT出血相關事件的發生率如表2所示。

1.3.3 不良事件 根據各藥物的臨床試驗及專家訪談結果可知，rhTPO不良事件的發生率較低，且多為肌肉酸痛、皮疹等輕微不良事件;艾曲泊帕引起的嚴重不良事件包括肝功能損傷和血栓事件;利妥昔單抗（或聯合rhTPO）常見的不良事件為感染。因此，本研究僅考慮使用艾曲泊帕、利妥昔單抗（或聯合rhTPO）后的不良事件。

1.3.4 健康效用 目前尚未開展有關中國人群在ITP不同狀態下的效用值測量研究，因而本研究所用健康效用值均來自于國外研究，如表3所示。此外，本研究假定患者在各個狀態下的效用值與治療方式無關。

1.4 成本

1.4.1 藥品成本 藥品成本包括購藥成本和注射成本（測算過程如表4所示）。其中，利妥昔單抗（聯合rhTPO）僅在初始治療中使用，故僅計算其第1周期藥品成本;rhTPO和艾曲泊帕的藥效不能長期維持，需要根據PLT水平調整給藥方案，故其用藥方案分為初始治療方案和維持治療方案。由于兩者的維持治療方案在患者個體間差異較大[10]，故本研究通過各用藥方案及其比例計算每周期藥品成本。艾曲泊帕初始用藥方案來源于Yang等[9]的隨機對照試驗，為平均每天42.1 mg;利妥昔單抗用藥方案來源于專家訪談，采用小劑量方案給藥，每次100 mg，使用4周。其他用藥方案及比例均來源于專家訪談;肌內注射成本來自于各省份醫療服務價格手冊;藥品單位價格來源于2019年9月-2020年9月米內網（https：//www.menet.com.cn）中的平均中標價，并轉換為最常用規格。本研究所有表格中的參數及計算結果僅顯示到小數點后2位，因而部分結果與使用表中參數直接計算的結果可能存在一定誤差，但不影響結果準確性。

1.4.2 常規檢查成本 患者使用2種藥物過程中均需每周檢查血常規，艾曲泊帕組患者還需每2周檢查1次肝功能。常規檢查成本來自于各省份醫療服務價格手冊。結果如表5所示。

1.4.3 出血事件及不良事件處理成本 出血事件及不良事件單次處理成本均來自于專家訪談，為受訪專家提供的單次處理成本均值。各事件單次處理成本與對應發生率之乘積即為各事件處理成本。結果如表5所示。

1.5 敏感性分析

本研究采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析來檢驗基礎分析結果的穩健性。

1.5.1 單因素敏感性分析 本研究應用單因素敏感性分析來考察有效率、出血或不良事件發生率、藥品成本等參數對基礎分析結果的影響，并以旋風圖呈現。單因素敏感性分析變量及其數值如表6所示。

1.5.2 概率敏感性分析 概率敏感性分析是研究多個不確定因素在各自的概率分布中隨機變動時對不同方案經濟性影響的不確定性。基礎分析優先采用各省份醫療服務價格手冊中的值，醫療服務價格手冊中未包含的參數則來源于專家訪談均值。在成本數據分布參數的計算中，首先由各專家提供的數據得到各項成本的均值和標準差，再根據其分布分別計算alpha和beta值。在概率敏感性分析的各類參數中，成本參數采用Gamma分布，有效率和效用值參數采用Beta分布，進而通過Monte- Carlo模擬進行1 000次迭代重復計算并得到1 000個模型結果，所得結果以成本-效果平面散點圖和成本-效果可接受曲線呈現。概率敏感性分析參數及賦值如表7所示。

2 結果

2.1 基礎分析結果

與使用艾曲泊帕相比，使用rhTPO可提高0.002 5質量調整生命年（quality adjusted life years，QALYs），并降低成本1 824.36元，由此可得rhTPO為絕對優勢方案。結果見表8。

2.1.1 成本差異分析 首先，關于藥品成本，在初始治療階段，rhTPO的單位價格更高且用量較大，因此該階段rhTPO組的每周期藥品成本較艾曲泊帕組更高（高出1 258.13元）;在維持治療階段，rhTPO的用量減少，該階段rhTPO組的每周期藥品成本較艾曲泊帕組低1 558.60元，使得rhTPO組的總藥品成本較艾曲泊帕組低863.23元。其次，rhTPO組較少發生不良事件，不用定期檢查肝功能，且其有效率更高、出血事件發生率更低，因此rhTPO組的常規檢查成本、不良事件處理成本及出血事件處理成本分別降低了141.13、685.91、134.09元。藥品成本和治療成本的降低使得rhTPO組較艾曲泊帕組節約了1 824.36元。

2.1.2 健康產出差異分析 首先，rhTPO用藥較為安全，減少了不良事件對患者生存質量的影響，可提高0.001 7 QALYs。其次，rhTPO組初始治療有效率更高，因而出血事件發生率更低，使得患者的生存質量比艾曲泊帕組提高了0.000 8 QALYs。基于以上兩部分的獲益，rhTPO組可比艾曲泊帕組增加0.002 5 QALYs。

2.2 敏感性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析結果 單因素敏感性分析的旋風圖如圖2所示。由圖2可知，對本研究結果影響較大的因素依次為維持期rhTPO用量、維持期艾曲泊帕用量、肝功能損傷發生率、初始rhTPO用量、艾曲泊帕有效率等。

2.2.2 概率敏感性分析結果 《中國藥物經濟學評價指南2020（中英雙語版）》推薦以1～3倍人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）作為意愿支付閾值（willingness-to-pay，WTP），故本研究以1～3倍2021年中國人均GDP（80 976～242 928元）[23]作為WTP，通過Monte-Carlo模擬得到成本-效果平面散點圖和成本-效果可接受曲線，結果如圖3、圖4所示。由圖3可知，1 000次模擬中多數情況下rhTPO為絕對優勢方案。由圖4可知，當WTP在0～25萬元間變化時，rhTPO具有經濟性的概率為99.90%～100%。

3 討論

本研究基于rhTPO和艾曲泊帕的“頭對頭”比較臨床試驗、專家訪談及文獻數據，通過構建嵌入決策樹的馬爾可夫模型，首次對rhTPO和艾曲泊帕二線治療ITP的經濟性進行了比較。結果顯示，在為期12周的治療中，rhTPO較艾曲泊帕提高了0.002 5 QALYs，并減少了成本1 824.36元，因此rhTPO為絕對優勢方案。敏感性分析結果顯示，多數情況下rhTPO為絕對優勢方案，維持期rhTPO、艾曲泊帕用量對結果的影響較大。由此可得，rhTPO的有效率更高、不良事件更少，可改善患者的生存質量并減少成本，在多數情況下為二線治療ITP的絕對優勢方案。

本研究有以下局限性：首先，由于受臨床試驗數據限制，本研究僅測算了rhTPO和艾曲泊帕治療12周后的成本和健康產出，但ITP為慢性病，疾病進展周期長，使用不同藥物后的健康產出和成本優勢在短期內難以充分體現，因此上述2種藥物的長期經濟性有待進一步考量。其次，敏感性分析結果顯示rhTPO和艾曲泊帕用量對結果有較大影響，但在臨床實際用藥過程中，患者多根據PLT水平實施個性化給藥方案，本研究中的用藥方案可能未反映所有的用藥情況，在某些用藥方案中兩者的經濟性比較結果可能存在差異。

綜上所述，在現有證據下，rhTPO相較艾曲泊帕用于二線治療ITP在短期內更具有經濟性。待有關數據完善后，未來還應開展進一步研究，以比較兩者的長期經濟性。

參考文獻

[ 1 ] 劉新光，侯明.成人原發免疫性血小板減少癥研究與診治國際共識報告更新（2019版）解讀[J].中華血液學雜志，2020，41（2）：89-92.

[ 2 ] COHEN Y C，DJULBEGOVIC B，SHAMAI-LUBOVITZ O，et al. The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patients with persistent low platelet counts[J]. Arch Intern Med，2000，160（11）：1630- 1638.

[ 3 ] 侯明，秦平.成人原發免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識（2016版）解讀[J].臨床血液學雜志，2016，29（7）：523-527.

[ 4 ] MICHEL M. Immune thrombocytopenic purpura：epidemiology and implications for patients[J]. Eur J Haematol Suppl，2009（71）：3-7.

[ 5 ] MCMILLAN R，BUSSEL J B，GEORGE J N，et al. Self- reported health-related quality of life in adults with chro- nic immune thrombocytopenic purpura[J]. Am J Hematol，2008，83（2）：150-154.

[ 6 ] WEYCKER D，HANAU A，HATFIELD M，et al. Primary immune thrombocytopenia in US clinical practice：incidence and healthcare burden in first 12 months following diagnosis[J]. J Med Econ，2020，23（2）：184-192.

[ 7 ] 中華醫學會血液學分會血栓與止血學組.成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南：2020年版[J].中華血液學雜志，2020，41（8）：617-623.

[ 8 ] WANG S J，YANG R C，ZOU P，et al. A multicenter randomized controlled trial of recombinant human thrombopoietin treatment in patients with primary immune thrombocytopenia[J]. Int J Hematol，2012，96（2）：222-228.

[ 9 ] YANG R C，LI J M，JIN J，et al. Multicentre，randomised phase Ⅲ study of the efficacy and safety of eltrombopag in Chinese patients with chronic immune thrombocytopenia[J]. Br J Haematol，2017，176（1）：101-110.

[10] MEI H，XU M，YUAN G L，et al. A multicentre double- blind，double-dummy，randomised study of recombinant human thrombopoietin versus eltrombopag in the treatment of immune thrombocytopenia in Chinese adult patients[J]. Br J Haematol，2021，195（5）：781-789.

[11] 蔡華聰，王書杰，富玲，等.重組人血小板生成素用于原發免疫性血小板減少癥維持治療的有效性和安全性：多中心臨床研究[J].中華血液學雜志，2017，38（5）：379-383.

[12] PATEL V L，MAHéVAS M，LEE S Y，et al. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia[J]. Blood，2012，119（25）：5989-5995.

[13] 劉新光，劉曉帆，孟月生，等.重組人血小板生成素聯合小劑量利妥昔單抗治療激素無效/復發成人ITP的多中心臨床研究[J].臨床血液學雜志，2015，28（9）：778-781.

[14] 李瑾，周澤平，劉琳.成人原發免疫性血小板減少癥患者出血的危險因素[J].四川醫學，2019，40（12）：1276-1280.

[15] WEITZ I，SANZ M A，HENRY D，et al. A novel approach to the evaluation of bleeding-related episodes in patients with chronic immune thrombocytopenia[J]. Curr Med Res Opin，2012，28（5）：789-796.

[16] LEE D，THORNTON P，HIRST A，et al. Cost effectiveness of romiplostim for the treatment of chronic immune thrombocytopenia in Ireland[J]. Appl Health Econ Health Policy，2013，11（5）：457-469.

[17] ALLEN R，BRYDEN P，GROTZINGER K M，et al. Cost- effectiveness of eltrombopag versus romiplostim for the treatment of chronic immune thrombocytopenia in ? ? ? England and Wales[J]. Value Health，2016，19（5）：614-622.

[18] SANZ M A，ALEDORT L，MATHIAS S D，et al. Analysis of EQ-5D scores from two phase 3 clinical trials of romiplostim in the treatment of immune thrombocytopenia（ITP）[J]. Value Health，2011，14（1）：90-96.

[19] LEONTIADIS G I，SREEDHARAN A，DORWARD S， ?et al. Systematic reviews of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of proton pump inhibitors in acute upper gastrointestinal bleeding[J]. Health Technol Assess，2007，11（51）：Ⅲ-Ⅳ，1-164.

[20] JAMALI F，LEMERY S，AYALEW K，et al. Romiplostim for the treatment of chronic immune（idiopathic）thrombocytopenic purpura[J]. Oncology（Williston Park），2009，23（8）：704-709.

[21] BUSSEL J B，CHENG G，SALEH M N，et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J]. N Engl J Med，2007，357（22）：2237- 2247.

[22] 孫慧平，范青葉，游建華，等.艾曲泊帕長期治療成人慢性免疫性血小板減少癥的療效和安全性[J].臨床血液學雜志，2020，33（1）：39-43.

[23] 國家統計局.中華人民共和國2021年國民經濟和社會發展統計公報[EB/OL]. [2022-04-16]. http：//www.gov.cn/xinwen/2022-02/28/content_5676015.htm.

（收稿日期：2021-09-04 修回日期：2022-04-22）

（編輯：胡曉霖）