尼可地爾對冠脈造影或支架植入術后造影劑腎病預防作用的Meta分析

馬光 程雨佳 滕偉

中圖分類號 R972+.3;R692 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）09-1119-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.09.16

摘 要 目的 系統評價尼可地爾對冠脈造影或支架植入術后造影劑腎病的預防作用，為臨床用藥提供循證參考。 方法 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和中國知網，搜集尼可地爾（試驗組）對比生理鹽水或安慰劑（對照組）預防冠脈造影或支架植入術后造影劑腎病的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為建庫起至2021年11月。對符合納入標準的文獻進行資料提取后，采用Cochrane手冊中的RCT偏倚風險評估工具進行質量評價，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果 共納入17項RCT，包括3 279例患者，其中試驗組1 587例、對照組1 692例。Meta分析結果顯示，試驗組造影劑腎病的發生率顯著低于對照組[RR=0.40，95%CI（0.31，0.51），P<0.000 01];亞組分析結果顯示，無論采用靜脈給藥[RR=0.47，95%CI（0.29，0.74），P=0.001]還是口服給藥[RR=0.37，95%CI（0.28，0.50），P<0.000 01]，無論是腎功能正常患者[RR=0.42，95%CI（0.30，0.59），P<0.000 01]還是腎功能不全患者[RR=0.38，95%CI（0.26，0.54），P<0.000 01]，試驗組患者的造影劑腎病發生率均顯著低于對照組。試驗組患者術后24 h[SMD=-1.38，95%CI（-2.32，-0.44），P=0.004]、48 h[SMD=-0.81，95%CI（-1.19， ? ? -0.43），P<0.000 1]、72 h[SMD=-0.24，95%CI（-0.43，-0.05），P=0.01]的肌酐水平均顯著低于對照組，術后48 h[SMD=1.27，95%CI（0.48，2.07），P=0.001]、72 h[SMD=0.37，95%CI（0.07，0.67），P=0.02]的肌酐清除率下降程度均顯著低于對照組，術后24 h[SMD=-0.93，95%CI（-1.72，-0.14），P=0.02]、48 h[SMD=-1.72，95%CI（-2.33，-1.10），P<0.000 01]、72 h[SMD= ? ?-0.36，95%CI（-0.62，-0.10），P=0.006]的胱抑素C水平均顯著低于對照組。結論 尼可地爾預處理降低了冠脈造影或支架植入術后造影劑腎病的發生率，并且減少了患者應用造影劑后腎功能的損傷。

關鍵詞 尼可地爾;冠脈造影術;冠脈支架植入術;造影劑腎病;預防

Prevention effects of nicorandil on contrast-induced nephropathy after coronary angiography or stent implantation： a meta-analysis

MA Guang，CHENG Yujia，TENG Wei（Dept. of Cardiovascular Medicine， the First Affiliated Hospital of Henan University， Henan Kaifeng 475001， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE To systematically evaluate the prevention effects of nicorandil on contrast-induced nephropathy in patients underwent coronary angiography （CAG） or stent implantation （CSI）， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane library， Wanfang database， CBM and CNKI， randomized controlled trial（RCT）about nicorandil （trial group） versus normal saline or placebo （control group） prevented contrast-induced nephropathy in patients underwent CAG or CSI were collected during the inception to Nov. 2021. After extracting literature that met the inclusion criteria， the bias risk assessment tool of RCT in Cochrane manual was used for quality evaluation， and meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software. RESULTS A total of 17 RCTs were included， involving 3 279 patients. Among them， there were 1 587 patients in trial group， and 1 692 patients in control group. Results of meta-analysis showed that the incidence of contrast-induced nephropathy in trial group was significantly lower than control group [RR=0.40， 95%CI（0.31，0.51），P<0.000 1] . Results of subgroup analysis showed that the incidence of contrast-induced nephropathy in trial group was significantly lower than control group， whether intravenous administration [RR=0.47，95%CI（0.29，0.74），P=0.001] or oral administration [RR=0.37，95%CI（0.28，0.50），P<0.000 01]， whether patients with normal renal function [RR=0.42，95%CI（0.30，0.59），P<0.000 01] or with renal insufficiency [RR=0.38，95%CI（0.26，0.54），P<0.000 01]. Scr of 24 h[SMD= ? ? ? ?-1.38，95%CI（-2.32，-0.44），P=0.004]， 48 h[SMD= ? ?-0.81，95%CI（-1.19，-0.43），P<0.000 1] and 72 h[SMD=-0.24，95%CI（-0.43，-0.05），P=0.01] after surgery in trial group were significantly lower than control group; the decrease of creatinine clearance rate of 48 h[SMD=1.27， ?95%CI（0.48，2.07），P=0.001] and 72 h[SMD=0.37，95%CI（0.07，0.67），P=0.02] after surgery in trial group were significantly lower than control group; cystatin C of 24 h[SMD=-0.93，95%CI（-1.72，-0.14），P=0.02]， 48 h[SMD=-1.72，95%CI ? ?（-2.33，-1.10），P<0.000 01] and 72 h[SMD=-0.36，95%CI（-0.62，-0.10），P=0.006] after surgery in trial group were significantly lower than control group. CONCLUSIONS Pretreatment of nicorandil can reduce the incidence of contrast-induced nephropathy in patients underwent CAG or CSI， and reduce the damage of renal function after application of contrast.

KEYWORDS ? nicorandil; coronary angiography; coronary stent implantation; contrast-induced nephropathy; prevention

隨著含碘造影劑的廣泛應用，造影劑腎病已經成為醫院獲得性急性腎損傷的第3大原因[1]。造影劑腎病是指應用造影劑后72 h內發生的急性腎功能損傷，目前廣泛使用的診斷標準是血清肌酐的絕對值升高44.2 μmol/L或較基礎值升高25%，并排除其他原因導致的腎功能損傷[2-3]。造影劑的類型和用量、2型糖尿病以及慢性腎臟疾病都是造影劑腎病發生的高危因素[4-5]。造影劑腎病的發生可能升高術后患者長期的病死率[6-7]。如何減少造影劑腎病的發生是內科醫師當前有待解決的問題。

尼可地爾是有獨特雙重作用機制的抗心絞痛藥物，它一方面含有硝酸鹽側鏈，因而具有硝酸酯類藥物的擴血管作用，另一方面具有腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）敏感的K+通道開放作用。尼可地爾可以通過升高一氧化氮（nitric oxide，NO）水平來減輕腎血管收縮引起的腎功能損傷，也可以通過作用于線粒體的K+通道來減少氧化自由基對腎臟的損傷[7-8]。Meta分析結果表明，尼可地爾可以顯著降低造影劑腎病的發生率，并且減少腎功能不全患者應用造影劑后腎功能的損傷[8]，但該Meta分析納入的文獻數量較少。本文更新尼可地爾對造影劑腎病的預防作用的系統評價，以評價尼可地爾對冠脈造影或支架植入患者應用造影劑后的腎臟保護效應，為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 本研究納入隨機對照試驗（rando- mized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對象 本研究的對象是擇期行冠脈造影或支架植入術的患者，其種族、國籍、病程不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者在行冠脈造影或支架植入的圍術期預防性給予尼可地爾，對照組則應用安慰劑/生理鹽水處理。其他干預措施在兩組間保持一致。

1.1.4 評價指標 本研究的評價指標為：（1）術后72 h內造影劑腎病發生率;（2）肌酐水平;（3）肌酐清除率;（4）胱抑素C水平。

1.1.5 排除標準 本研究的排除標準包括：（1）重復發表的文獻;（2）非中、英文文獻;（3）原始研究數據無法提取且聯系作者后仍無法獲取者;（4）研究未描述相關的患者特征（如性別、年齡）的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和中國知網，查找冠脈造影或支架植入患者預防應用尼可地爾的RCT，檢索時限均從建庫起至 2021年 11月。此外，手工檢索相關文獻，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括“contrast”“radiocontrast”“contrast medium”“contrast media”“contrast dye”“radiocontrast media” ? “radiocontrast medium”“contrast agent”“nephropathies”“nephritis”“nephropathy”“nephrotoxic”“contrastinduced nephropathy”“contrast-associated nephropathy”“nico- randil”，中文檢索詞包括“尼可地爾”“造影劑”“對比劑腎病”“造影劑腎病”。以PubMed為例，其具體檢索策略見圖1。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2 位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第3位研究者裁決;缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：（1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及年份等;（2）研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素;（3）研究對象的基本特征，包括納入例數、年齡等;（4）干預措施的具體細節;（5）所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4 納入研究的質量評價

由 2 名評價者按照Cochrane手冊中的RCT偏倚風險評估工具對納入研究的偏倚風險進行評價，具體包括：（1）隨機分配方法;（2）隱藏分組;（3）對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者和評價者采用盲法;（4）結果數據的完整性——干預前基線水平測量值和干預后效應參數值、失訪/退出情況（失訪率是否≤10%），以及是否對失訪原因做出說明、是否對失訪進行了遵循研究方案分析;（5）選擇性報告研究結果——對于陰性結果、安全性問題（如死亡等不良事件）是否進行報道;（6）其他偏倚來源——試驗早停、基線不平衡等。

1.5 統計學方法

采用 RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料用相對危險度（relative risk，RR）為效應指標;由于本研究中肌酐的單位包括mg/dL和mg/mL 2種類型，故計量資料采用標準化均數差（standard mean difference，SMD）為效應指標。各效應量均給出其點估計值的95%置信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準設為α=0.1），并結合I 2定量判斷異質性的大小：若各研究結果間無統計學異質性（P>0.10，I 2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta分析;反之，在排除明顯的臨床異質性影響后，則采用隨機效應模型進行Meta分析。對有明顯臨床異質性的研究進行亞組分析或敏感性分析，或只進行描述性分析。敏感性分析則每次刪除1項研究后再次進行Meta分析，以評價該項研究對合并效應的影響，進而排除該研究對該指標的影響。繪制倒漏斗圖進行發表偏倚分析。Meta分析的檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢獲得有關尼可地爾和造影劑腎病的文獻100篇，排除重復文獻后保留文獻 59篇;閱讀文章題目和摘要后排除不符合研究目的的文獻后保留文獻19篇;對剩余的 19 篇文獻閱讀全文進行復篩，有2篇文獻重復發表[9-10]，故最終納入17篇（項）RCT[11-27]，共3 279例患者。文獻的篩選流程圖見圖2。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

納入的17項RCT共包括3 279例患者，其中試驗組1 587例 、對照組1 692例。17項RCT中，8項RCT納入的研究對象均為腎功能正常患者[16-18，21，23-25，27]，其余9項RCT的研究對象為腎功能不全的患者;6項RCT尼可地爾的給藥方式是靜脈給藥[11，14，18，21-22，25]，其余11項RCT的給藥方式是口服。各個研究試驗組和對照組患者的基礎腎功能和造影劑的用量差異無統計學意義（P>0.05）。納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見圖3、圖4。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 造影劑腎病發生率 17項研究（3 279例患者）報道了造影劑腎病的發生率[11-27]，各研究間無統計學異質性（P=0.74，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，試驗組患者造影劑腎病的發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.40，95%CI（0.31，0.51），P<0.000 01]。根據給藥方式的不同進行亞組分析，結果無論采用靜脈給藥[RR=0.47，95%CI（0.29，0.74），P=0.001]還是口服給藥[RR=0.37，95%CI（0.28，0.50），P<0.000 01]，試驗組患者的造影劑腎病發生率均低于對照組，差異均有統計學意義，詳見圖5。根據基礎腎功能不同進行亞組分析，結果無論是腎功能正常患者[RR=0.42，95%CI（0.30，0.59），P<0.000 01]還是腎功能不全患者[RR=0.38，95%CI（0.26，0.54），P<0.000 01]，試驗組患者的造影劑腎病發生率均低于對照組，差異均有統計學意義，詳見圖6。

2.3.2 術后肌酐水平的變化 17項研究（3 279例患者）報道了術后肌酐水平的變化[11-27]，各研究間有統計學異質性（P=0.004，I 2=82.3%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，試驗組患者術后24 h[SMD=-1.38，95%CI（-2.32，-0.44），P=0.004]、 48 h[SMD=-0.81，95%CI（-1.19，-0.43），P<0.000 1]、72 h[SMD=-0.24，95%CI（-0.43，-0.05），P=0.01]的肌酐水平均低于對照組，差異均有統計學意義，詳見圖7。

2.3.3 術后肌酐清除率的變化 12項研究（2 460例患者）報道了術后肌酐清除率的變化[11-13，15-21，24-25]，各研究間有統計學異質性（P=0.09，I 2=57.9%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，試驗組患者術后24 h[SMD=0.83，95%CI（-0.36，2.03），P=0.17]的肌酐清除率下降程度低于對照組，但差異無統計學意義;試驗組患者48 h[SMD=1.27，95%CI（0.48，2.07），P=0.001]、72 h[SMD=0.37，95%CI（0.07，0.67），P=0.02]的肌酐清除率下降程度均低于對照組，差異均有統計學意義，詳見圖8。

2.3.4 術后胱抑素C水平的變化 12項研究（2 209 例患者）報道了術后胱抑素C水平的變化[11，13-16，19-20，22-25，27]，各研究間有統計學異質性（P=0.000 2，I 2=88.0%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，試驗組患者術后24 h[SMD=-0.93，95%CI（-1.72，-0.14），P=0.02]、48 h[SMD=-1.72，95%CI（-2.33，-1.10），P<0.000 01]、72 h[SMD=-0.36，95%CI（-0.62， ? -0.10），P=0.006]的胱抑素C水平均低于對照組，差異均有統計學意義，詳見圖9。

2.4 敏感性分析和發表偏倚分析結果

對納入研究的術后造影劑腎病發生率的敏感性分析結果顯示，剔除任意一項研究后的合并效應值未發生方向性改變，表明本研究Meta分析的結果具有較好的穩定性（森林圖略）。對納入研究的術后造影劑腎病發生率行發表偏倚分析，結果顯示納入資料所對應的點均位于倒置漏斗的下方，大致均分布于中線兩側，提示存在發表偏倚的可能性小（圖10）。

3 討論

本研究系統評價了尼可地爾在冠脈造影或支架植入患者中預防造影劑腎病的效果，結果發現尼可地爾的應用可以降低造影劑腎病的發生率，還能減少腎功能的損傷。隨著造影劑的廣泛應用，造影劑腎病的發生率也明顯升高。造影劑腎病的病理生理機制還未完全清楚，目前認為其主要機制為血流動力學改變、氧化應激及直接的細胞毒性[28-30] 。尼可地爾是具有硝酸酯類作用的K+-ATP 離子通道開放劑，臨床常用于冠心病的治療。該藥可以減輕腎血管收縮并減少氧化自由基的生成，從而減輕造影劑對腎臟的損傷[31]。

本次Meta結果顯示，尼可地爾預處理能明顯降低冠脈造影或支架植入術后造影劑腎病的發生率。本研究按照術后的檢測指標時間點進行合并，結果顯示，試驗組患者術后24、48、72 h的肌酐和胱抑素C水平以及術后48、72 h肌酐清除率的下降程度均低于對照組，差異均有統計學意義。

本研究還對納入的指標進行了亞組分析。不同給藥方式的亞組分析結果表明，口服和靜脈應用尼可地爾都能降低造影劑腎病的發生率，但靜脈應用尼可地爾較口服尼可地爾存在異質性，這是因為靜脈應用尼可地爾方案的藥物劑量、給藥時機以及持續時間不完全相同;反觀口服尼可地爾的常用方案為術前或術前1 d至術后3 d。與此同時，沒有文獻比較靜脈用藥途徑是否較口服用藥途徑更能減少造影劑腎病的發生。同時，不同基礎腎功能的亞組分析結果表明，尼可地爾在腎功能正常和腎功能不全患者中都能減少造影劑腎病的發生。腎功能不全是造影劑腎病發生率升高的獨立危險因素。腎功能不全患者除了隨著年齡增長導致腎功能降低外，其對造影劑不良影響的抵抗能力也下降。研究表明，初始eGFR在45～60 mL/（min·1.73 m2）的患者的造影劑腎病發生率與健康人群相比無明顯升高，而初始eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者的造影劑腎病發生率為10.9%[32]。腎衰竭患者清除造影劑的能力減弱，使造影劑對其腎組織的毒性作用、炎癥反應、氧化應激等效應加重，導致造影劑腎病的發生率升高。

本研究存在的局限性包括：（1）各RCT的樣本量偏小、水化方案不同;（2）雖然納入文獻是RCT，但是分配隱藏和盲法沒有完全描述，可能存在選擇偏倚;（3）此Meta分析關注術后24、48、72 h的肌酐水平、肌酐清除率、胱抑素C水平的變化及造影劑腎病的發生率，未報道患者的長期臨床結局，有必要延長隨訪的時間并綜合其他指標判斷患者的最終預后。

綜上所述，尼可地爾預處理降低了冠脈造影或支架植入術后造影劑腎病的發生率，并且減少了患者應用造影劑后腎功能的損傷。受納入研究的方法學限制，該結論有待更多高質量、大樣本的研究加以證實。同時，后續需要研究應用尼可地爾的方案如劑量、給藥方式和應用時機等。

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（收稿日期：2022-02-12 修回日期：2022-03-30）

（編輯：劉明偉）