全球首例豬心移植患者死亡，異種移植邁入新時(shí)代

■傅昭儀

2021 年10 月，一位名叫戴維·貝內(nèi)特的患者來(lái)到美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心就醫(yī)。當(dāng)時(shí)他已處于心臟病晚期，只能依靠體外膜肺氧合（ECMO）暫時(shí)維持生命。由于嚴(yán)重的心力衰竭與心律不齊，貝內(nèi)特沒(méi)有辦法進(jìn)行同種器官移植和植入人工心臟泵。在走投無(wú)路的情況下，他選擇了一條未知而又充滿挑戰(zhàn)的路——異種器官移植，他也由此成為了史上第一個(gè)接受轉(zhuǎn)基因豬心臟移植手術(shù)的人類。

移植器官的資源困境

器官移植可以說(shuō)是近代外科學(xué)領(lǐng)域最偉大的創(chuàng)新之一。從1954 年成功實(shí)現(xiàn)全球第一例腎移植以來(lái)，許多臟器衰竭的患者依靠他人捐贈(zèng)的器官換來(lái)了新生，移植也成為很多人延續(xù)生命的最后希望。但在當(dāng)前社會(huì)背景下，大多數(shù)器官衰竭患者仍只能在病床上等待死亡。制約器官移植最重要的不是技術(shù)，而是器官來(lái)源。

在全世界范圍內(nèi)，可供移植的器官（尤其心臟）一直都是稀缺資源。在美國(guó)，由于供體器官數(shù)量的短缺，每年有超過(guò)6000 人還沒(méi)有等來(lái)合適的器官就抱憾離世。中國(guó)也一樣，2018 年衛(wèi)生系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年大約有150 萬(wàn)器官衰竭患者，其中有30 萬(wàn)患者適合器官移植方式治療，但根據(jù)COTRS 系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，2018 年完成捐獻(xiàn)僅6302 例。事實(shí)上，很多國(guó)家器官捐獻(xiàn)數(shù)量已經(jīng)達(dá)到了瓶頸。所以，想要縮短供需數(shù)量間的懸殊差距，還要另謀出路。

異種移植的探索

異種移植一直以來(lái)都是人類的夢(mèng)想，歷史上，異種移植甚至比同種移植出現(xiàn)得更早。早在17 世紀(jì)，在西歐就有醫(yī)生嘗試用羊、兔子腎臟來(lái)挽救尿毒癥患者，結(jié)果都失敗了。到了20 世紀(jì)，新的免疫制劑研發(fā)成功并應(yīng)用于臨床，現(xiàn)代移植學(xué)發(fā)展突飛猛進(jìn)。但隨著同種器官移植技術(shù)逐漸成熟，臨床手術(shù)大量增多，器官短缺的問(wèn)題又出現(xiàn)了，醫(yī)學(xué)界不得不開(kāi)始重新研究異種移植。

1992 年，美國(guó)匹斯堡大學(xué)做了兩例狒狒的肝臟移植到人體的手術(shù)，分別活了70 天和26 天。同年，美國(guó)另一家醫(yī)院也做了一例豬肝臟移植給人體的手術(shù)，但僅維持20 個(gè)小時(shí)后患者便死亡。臨床上雖然未獲成功，但科學(xué)家們始終沒(méi)有放棄相關(guān)研究工作。

異種移植為什么要用豬心

此次手術(shù)用豬心來(lái)作為替代品，是科學(xué)家們經(jīng)過(guò)深思熟慮后作出的決定。豬作為異種移植的供體有著很多優(yōu)勢(shì)：體型大小和生理特點(diǎn)與人類比較接近，異種動(dòng)物病風(fēng)險(xiǎn)低，基因工程技術(shù)也便于實(shí)施，而且豬產(chǎn)仔數(shù)量大，成熟期短，可以實(shí)現(xiàn)無(wú)限量供應(yīng)的要求。其實(shí)，在此之前，豬已經(jīng)被成功運(yùn)用于人體醫(yī)學(xué)，比如豬皮膚移植和豬心臟瓣膜植入。不過(guò)移植整個(gè)器官要比使用高度處理的動(dòng)物組織復(fù)雜得多。

異種器官移植主要有兩大問(wèn)題需要解決，即免疫排斥和生物安全。以往異種移植失敗的主要原因就是患者的身體會(huì)迅速排斥動(dòng)物器官。此次使用的是通過(guò)基因編輯技術(shù)培育出的專供異種移植的“無(wú)指定病原體醫(yī)用豬”，已盡可能地降低了感染的風(fēng)險(xiǎn)，并抑制排斥反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)敲掉了豬的4 個(gè)基因，其中3 個(gè)基因的表達(dá)產(chǎn)物都會(huì)引發(fā)免疫排斥，還有一個(gè)基因負(fù)責(zé)控制豬和豬體內(nèi)器官的生長(zhǎng)，敲掉后可避免心臟長(zhǎng)得太大。另外，他們也為豬心插入了6 個(gè)來(lái)自人類的基因，以避免豬心臟在人體里發(fā)生凝血，降低排斥的風(fēng)險(xiǎn)。

失敗，也是突破

在7 小時(shí)的手術(shù)之后，一顆經(jīng)過(guò)基因編輯的豬心臟替換了貝內(nèi)特那顆早已不堪重負(fù)的心臟。手術(shù)后3 天，患者仍需體外膜肺氧合（ECMO）替代一部分心臟泵血功能，但總體來(lái)說(shuō)情況穩(wěn)定，移植心臟運(yùn)轉(zhuǎn)良好，沒(méi)有發(fā)生超急性免疫排斥反應(yīng)。這對(duì)于器官移植領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，已經(jīng)是破天荒的一步。

可惜的是，手術(shù)僅僅維持了患者2 個(gè)月的生命。2022 年3 月9 日，美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心發(fā)布聲明，宣布大衛(wèi)·貝內(nèi)特死亡，目前死因尚不明確。

雖然，移植的豬心臟只讓貝內(nèi)特的生命延長(zhǎng)了2個(gè)月，但醫(yī)學(xué)界專家們普遍表示，這已經(jīng)超出了他們的預(yù)期。

此次手術(shù)的主治醫(yī)生，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Griffith 博士提到：“與世界上任何首例移植手術(shù)一樣，這次手術(shù)帶來(lái)了寶貴的見(jiàn)解，有望幫助移植外科醫(yī)生改善結(jié)果，并可能為未來(lái)的患者提供挽救生命的好處。”

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院移植研究所教授陳忠華也認(rèn)為，這次移植手術(shù)已經(jīng)克服了最核心的排斥反應(yīng)技術(shù)難題，對(duì)醫(yī)學(xué)界來(lái)說(shuō)是一個(gè)劃時(shí)代的進(jìn)步，“它是人類探索器官短缺根本性解決方案的一個(gè)標(biāo)志性的里程碑。”陳忠華教授估計(jì)，將來(lái)各國(guó)或?qū)⑼ㄟ^(guò)批量培養(yǎng)醫(yī)用豬，用來(lái)生產(chǎn)適合人體的供體心臟。一旦成功，對(duì)心臟移植、腎臟移植、肝臟移植都能帶來(lái)新的曙光，解決供體短缺的問(wèn)題。

異種移植雖然前景可期，但也有學(xué)者持謹(jǐn)慎態(tài)度。中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管外科周新民教授認(rèn)為，就目前而言，異種移植要想進(jìn)一步推廣，還需要解決很多問(wèn)題，除了各方面技術(shù)的進(jìn)步，還有相關(guān)倫理和法律的完善。即便有一天異種移植成功了，也并不意味著一勞永逸。“來(lái)自異種供體的遺傳物質(zhì)會(huì)在什么時(shí)候、以什么方式在宿主體內(nèi)表達(dá)，是否會(huì)遺傳給后代，是否會(huì)對(duì)人類進(jìn)化造成不良影響，都是要進(jìn)一步探討的問(wèn)題。”

當(dāng)然，異種器官移植或許只是解決問(wèn)題的可能方向之一。專家表示，異種器官移植之外，用含有活體細(xì)胞的“生物墨水”3D 打印人體器官，利用患者自體細(xì)胞培養(yǎng)器官等技術(shù)也在同步發(fā)展，都將為解決器官供求失衡問(wèn)題作出有益嘗試。

近日，中國(guó)科學(xué)院和深圳華大生命科學(xué)研究院等多家機(jī)構(gòu)的研究者，通過(guò)體細(xì)胞誘導(dǎo)培養(yǎng)出了類似受精卵發(fā)育3 天狀態(tài)的人類全能干細(xì)胞。這是目前全球在體外培養(yǎng)的“最年輕”的人類細(xì)胞，是繼科學(xué)家成功誘導(dǎo)出人類多能干細(xì)胞后再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的又一顛覆性突破。相關(guān)研究成果于北京時(shí)間3 月22 日凌晨在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表。該成果將助力實(shí)現(xiàn)未來(lái)人體器官的體外再生，對(duì)解決器官短缺、異體和異種移植排斥反應(yīng)等問(wèn)題有著重大的意義。