胡澤汗：對生命科學始終保持好奇心

劉玉杰

胡澤汗

21世紀初期，社會上流行著一句振聾發聵的口號——“21世紀是生物學的世紀”。人類基因組計劃、克隆技術和干細胞研究……生物科學領域的重大成果令這句響亮的口號影響了一批又一批學子的專業選擇。來自上海交通大學的長聘教軌副教授胡澤汗就是在這樣火熱的氛圍中，懷著懵懂的憧憬，誤打誤撞闖入生物學世界的。這份懵懂的憧憬后來又轉化為持續不息的好奇心和熱情，幫助他在一波三折的科研道路上堅定地走了下去。

科研是在曲折中前進的

踏實、堅持，充滿熱情和好奇，是胡澤汗一路行來的科研風格。

2004年，胡澤汗進入北京化工大學生命科學與技術學院的制藥工程專業就讀。因為基礎扎實、成績好，大學三年級，他就加入了北京化工大學理學院雷明教授的課題組。當時的研究課題是關于蛋白質從頭折疊的分子動力學模擬，以此為切入口，胡澤汗開啟了科研之路，并對結構生物學產生了興趣。

當時，我國第一所由國家直接支持的一體化現代生命科學交叉研究中心——北京生命科學研究所剛成立。研究所匯集了一批一流的科學家，胡澤汗心生向往。他報名參加了研究所的夏令營，隨后保送生物化學與分子生物學專業，跟隨柴繼杰教授攻讀博士學位。研究所采用的是聯合培養模式。其間，胡澤汗一邊在北京師范大學上課，一邊在研究所做實驗。

讀博這5年，是胡澤汗科研生涯中濃墨重彩的5年。其間，他遇到了一位對自己影響極其深遠的老師，也遇到了一個做起來困難重重、風波迭起的課題。

“NAIP-NLRC4炎癥小體是機體固有免疫系統的重要組成部分，能夠抵御病原微生物的入侵。NLRC4蛋白在正常情況下以非活性狀態存在；當病原分子進入細胞質時，會被NAIP亞家族蛋白所識別并激活；活化的NAIP蛋白進一步激活NLRC4蛋白，最終形成NAIP-NLRC4炎癥小體。然而，對于NLRC4和NAIP蛋白如何維持非活性狀態、如何識別病原分子，又是如何被激活并組裝形成最終的炎癥小體等問題一直都不清楚。”事實上，這個課題此前已有不少人研究過，但是都卡在了關鍵一步——結構基礎上，無法繼續推進。

胡澤汗一開始挺樂觀的。他心想，有5年時間，可以慢慢來做。但是，真的一頭扎入其中，他才發現，自己太天真了。前3年，他嘗試了很多辦法，早出晚歸，泡在實驗室，但是每次的結果都不理想。不過這期間，導師柴繼杰對科研持續的熱情和好奇心深深感染了他，給了他堅持下去的動力。

2011年，事情終于迎來了轉機。“當時，我們實驗室搬到了清華大學生命科學學院。那邊有更多從事結構生物學研究方面的老師。我搬過去的第一件事，就是將之前的實驗結果給老師們展示，并請求他們指導。”結合各方專業建議，胡澤汗改進了自己的實驗思路。2011年10月的一個下午，他終于看到了形狀如“鉆石”般的非活性狀態的NLRC4蛋白晶體，阻擾研究推進的一個關鍵門檻終于邁過。

只是沒想到，在采用X射線晶體衍射解析蛋白質結構這一步上，胡澤汗又遇到了巨大的挑戰。“由于NLRC4蛋白本身就比較大，且晶體的一個不對稱單位中含有8個蛋白分子，因此這個蛋白晶體的晶胞特別大，并且晶體衍射能力衰減得特別快。”那段時間，胡澤汗嘗試了很多結晶添加劑和結晶方法，并每周往返于北京、上海兩地到上海光源進行實驗。經過了差不多大半年的探索，最終他才獲取了理想的實驗數據，解析了該蛋白的高分辨率晶體結構。

2013年，博士畢業之際，胡澤汗以唯一第一作者的身份在國際權威期刊《科學》上發表了相關研究成果。這場漫長而曲折的研究，最終不僅首次揭示了NLRC4蛋白自抑制作用維持的分子機制，它也是NOD樣受體家族中第一個被解析出的近乎全長的蛋白質晶體結構，填補了當時對NOD樣受體家族蛋白結構研究的空白，也為更深入地理解該家族蛋白在動植物天然免疫過程中的作用機制提供了理論依據。

“科研是在曲折中前進的，只要方向是對的，就一定會有所收獲。但是，在早期科研階段，一定要頂住壓力做下去。”這是胡澤汗博士期間總結出來的經驗教訓。這段苦心孤詣最終有了美好結局的科研經歷，也成了他科研生涯中一筆最寶貴的財富。等到后來他再遇到類似的境況時，已經能以非常淡定的心態面對了。

多年心事終得了卻

2013年到2015年，胡澤汗繼續留在柴繼杰的課題組中做博士后研究。當時，柴繼杰已經在清華大學任教，胡澤汗因此進入了清華大學生命科學學院。“NLRC4蛋白這個項目我研究了好多年。了解了NLRC4蛋白非活性狀態下的分子結構，下一步就是要揭示該蛋白是如何被激活，以及NAIP-NLRC4炎癥小體是如何組裝的。當時清華大學正好引進了一臺高分辨率的冷凍電鏡，我就留了下來，繼續研究，想要‘了卻這樁心事’。”

有了前面的積累，這回實驗進展非常順利。胡澤汗通過和清華大學隋森芳院士實驗室合作，在第二年就解析出了該炎癥小體的結構，并發現了NLRC4蛋白的激活是以一種類似朊病毒“自我復制”的方式激活并組裝成寡聚體結構的。他首次揭示了NLRC4蛋白激活及NAIP-NLRC4炎癥小體組裝的分子機制，受到國內外同行的高度肯定。

2015年，胡澤汗關于NLRC4蛋白自抑制作用維持的分子機制的研究成果作為“我國年度醫學科技發展代表性工作”受邀編入中國醫學科學院發布的《中國醫學科技發展報告2015》。第二年，胡澤汗關于NLRC4蛋白激活及NAIP-NLRC4炎癥小體組裝的分子機制研究又作為“年度代表性研究成果”受邀入選中國科學院發布的《2016科學發展報告》。

多年心事終得了卻，胡澤汗也動了換個地方另辟天地的打算。2015年，他前往美國得克薩斯大學西南醫學中心免疫系/霍華德·休斯醫學研究所做博士后研究。“我當時才28歲嘛，覺得自己還是蠻年輕的，所以也想盡可能再多學習一些生物學方面的知識。在美國的研究其實已經是另外一個新領域了。”胡澤汗說。

重新出發，歡迎加盟

人體腸道內寄居著大量細菌，各類細菌之間相互制約、相互依存。腸上皮細胞是這些腸道菌群與外界的屏障，可以防止腸道菌群向腸腔外的人體組織、器官位移，從而保護人體免遭腸道致病性抗原侵入。

胡澤汗在美國的研究主要是探究這些在腸上皮細胞中表達并響應腸道菌群定植的蛋白質功能和作用機制。得克薩斯大學西南醫學中心和霍華德·休斯醫學研究所則是一個擁有很多學科背景迥異的研究人員和許多交叉學科項目的地方。而他的合作導師勞拉.V.胡珀（Lora V. Hooper）教授是該領域的權威人士。

頭一兩年，胡澤汗一邊繼續從事蛋白質結構方面的研究，一邊大量吸收關于腸道黏膜免疫方面的知識。“從動物學的實驗到細胞生物學的實驗等，我想了解的內容都可以在這個實驗室中找到相應的同事去學習。勞拉是一個非常友好的人，基本上，只要提出的實驗要求是合理的，她都會滿足。”霍華德·休斯醫學研究所多元化、開放交流的研究氛圍和實驗條件，為胡澤汗的科研提供了良好環境。

2019年，胡澤汗開始陸續有新成果發表在《科學》《美國國家科學院院刊》《細胞研究》等期刊上，同時他結束了博士后工作，留在得克薩斯大學西南醫學中心和霍華德·休斯醫學研究所擔任講師和研究專員。2021年4月，胡澤汗全職回國，加入上海交通大學生命科學技術學院及微生物代謝國家重點實驗室，以長聘教軌副教授的身份展開工作。

回國后，胡澤汗獲得了上海交通大學生命科學技術學院及微生物代謝國家重點實驗室的大力支持，同時也得到了國家自然科學基金面上項目和上海市浦江人才項目的資助。實驗室目前主要研究方向為腸道與腸道微生物相互作用的分子機制，通過綜合運用結構生物學、生物化學、細胞生物學、微生物學、多維組學分析及小鼠模型（包括無菌小鼠模型）等研究手段，探究腸黏膜抵御微生物入侵，以及微生物對腸道免疫和代謝功能調節的分子機制。同時，他對于其他參與固有免疫反應蛋白的結構與功能研究也非常感興趣。

朝夕相處中，學生和老師是會越來越像的。胡澤汗希望自己也能像柴老師和勞拉.V.胡珀教授影響自己那樣，將正能量帶給自己的學生。雖然回國才短短半年，但是在國家和學校的大力支持下，現在，胡澤汗的實驗室里資金、項目充足，他笑著說：“歡迎對相關研究方向感興趣的青年才俊加盟，待遇從優。”