多西環(huán)素聯(lián)合30%超分子水楊酸、火針治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的療效觀察

竇曉聰，盛 萍，劉 菡

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)國藥東風(fēng)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，湖北 十堰，442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院，湖北 十堰，442000）

玫瑰痤瘡，又稱酒渣鼻，是一種發(fā)病機(jī)制尚不明確的慢性面部皮膚病，多見于中青年女性。好發(fā)于面中部隆凸部位，臨床表現(xiàn)主要是面中部的一過性或持久性紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰、水腫伴面部干燥脫屑、灼熱刺痛、腫脹及緊繃等不適，部分病程較長的患者，可出現(xiàn)鼻贅，甚至累及眼及眼周。玫瑰痤瘡病情易反復(fù)，不僅影響患者的儀容，而且影響患者的情緒及心理，進(jìn)而可能影響患者的生活質(zhì)量。[1]中醫(yī)認(rèn)為玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)理是因肺胃積熱而又復(fù)感風(fēng)熱之邪，導(dǎo)致肌膚阻滯、血瘀凝結(jié)而成，故治療應(yīng)以宣泄積熱為主，火針同時(shí)具有針和灸的效果，可局部高溫殺滅病原，促進(jìn)局部血液循環(huán)，加快代謝。火針治療玫瑰痤瘡的療效較好、操作安全，不良反應(yīng)主要為可耐受性的疼痛，如果患者不能耐受，可考慮使用局部麻醉劑的使用以減輕痛苦。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020年9月至2021年10月在筆者醫(yī)院治療的102例確診為丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者,入選者均簽署知情同意書,年齡18～80歲.

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲，不限性別，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)玫瑰痤瘡研究中心[2]《中國玫瑰痤瘡診療指南（2021版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)及謝紅付[3]《中國玫瑰痤瘡診療專家共識(shí)2016》PPR分型標(biāo)準(zhǔn)；病程＜3個(gè)月；②自愿接受該方案治療，依從性好，能夠按照臨床試驗(yàn)要求，遵守用藥規(guī)定；③無心腦血管疾病及肝病、腎病、腫瘤、自身免疫性疾病、皮膚感染等；④患者對(duì)本次研究均已知情，自愿簽署《知情同意書》;

排除標(biāo)準(zhǔn)：①上述藥物成分過敏者；②18歲以下或80歲以上者；③孕婦、哺乳者或者備孕期間；④正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；⑤其他類型皮膚病及面部感染性疾病患者；⑥有瘢痕體質(zhì)的患者。

1.3 治療方法

A組：鹽酸多西環(huán)素聯(lián)合30%超分子水楊酸、火針治療。

B組行鹽酸多西環(huán)素聯(lián)合30%超分子水楊酸。

C組行鹽酸多西環(huán)素聯(lián)合火針治療。

鹽酸多西環(huán)素用法：劑量100mg/d，1次/日，8周后停藥。

超分子水楊酸治療方法：受試者清潔面部后，留存照片，操作時(shí)，患者一般取仰臥位，在口周、眼周涂以凡士林保護(hù)口周、眼周黏膜，取適量30%超分子水楊酸（博樂達(dá)煥顏面膜，上海瑞志醫(yī)藥科技有限公司）均勻涂于面部，并用手指輕輕按摩約5-15分鐘；當(dāng)皮損處出現(xiàn)白霜，或者患者出現(xiàn)難以耐受的灼熱刺激感時(shí)，應(yīng)立即用水清洗皮膚；術(shù)后敷醫(yī)用面膜并冷噴15～20min。每3周治療1次，共治療4次。在整個(gè)治療過程中，應(yīng)注意防曬，所有化妝品和其他護(hù)膚品應(yīng)停止使用，并應(yīng)嚴(yán)格使用醫(yī)用保濕劑。

火針治療方法：患者一般取仰臥位，充分暴露面部皮膚，治療前碘伏常規(guī)消毒，火針針體、針尖依次經(jīng)過酒精燈加熱燒紅至白亮，腕部發(fā)力快、準(zhǔn)、穩(wěn)直線刺入患者皮損頂部，快速出針，針刺深度一般控制在1mm以內(nèi)，采用消毒棉簽擠出膿皰膿血、膿栓、分泌物，術(shù)后局部消毒或外用夫西地酸乳膏抗感染，并告知患者第1天局部勿碰水，避免搔抓等刺激。不能耐受火針針刺疼痛感的患者，可治療前局部外用利多卡因乳膏。每3周治療1次，共治療4次。火針治療的操作不難，但對(duì)針刺深度及操作時(shí)間的把控較為重要。

三組療程均12周，均常規(guī)使用創(chuàng)福康膠原貼敷料進(jìn)行濕敷，日常注意防曬。

1.4 結(jié)局評(píng)價(jià)

①臨床癥狀評(píng)分[4]

根據(jù)美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會(huì)（NationalRosaceaSociety,NRS）制定的臨床評(píng)分卡，包括主要癥狀、次要癥狀、醫(yī)生和患者自我評(píng)估幾個(gè)方面（見附件1）。

②臨床療效評(píng)估

根據(jù)臨床癥狀評(píng)分進(jìn)行計(jì)算 療效指數(shù)=(治療前－治療后)評(píng)分/治療前評(píng)分×100%。治愈:療效指數(shù)≥90%，顯效:療效指數(shù)60%～89%；好轉(zhuǎn):療效指數(shù)20%～59%；無效:療效指數(shù)＜20%。有效率=(治愈顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

③皮膚屏障功能評(píng)分

角質(zhì)層含水量:用皮膚水分測試儀測量面部對(duì)稱區(qū)域角質(zhì)層含水量,相同位置測量3次,取平均值；經(jīng)皮失水量:用皮膚水分測試儀測量面部對(duì)稱區(qū)域經(jīng)皮失水量(TEWL),相同位置測量5次,取平均值。

④皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）評(píng)估

DLQI評(píng)分問詢患者皮膚病帶來的癥狀感受（瘙癢或者疼痛）、日常活動(dòng)（購物、家務(wù)、衣著）、休閑娛樂（社交、娛樂、體育運(yùn)動(dòng)）、工作學(xué)習(xí)、人際關(guān)系（與朋友、家人交往，性生活）、治療（治療中出現(xiàn)的困難）這6個(gè)方面的影響程度，共10個(gè)問題，每個(gè)問題采用4級(jí)評(píng)分法：無、輕度、中度、嚴(yán)重，記0、1、2、3分，最高分30分，評(píng)分越高說明生活質(zhì)量越差[5]。

⑤安全性分析

每次治療前，均由1名未參與本研究的專業(yè)皮膚科醫(yī)師詢問患者在治療過程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)并記錄[6]。治療療程結(jié)束后計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)發(fā)生率=每組發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)/每組例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，不符合正態(tài)分布用中位數(shù)和四分位數(shù),P表示，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

入選102例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者,共94例完成所有隨訪,其中A組32例，男8例，女24例；平均年齡（42.59 ± 2.927）歲；平均病程（18.18 ± 4.652）月。B組31例，男9例，女22例；平均年齡（41.80 ±2.924）歲；平均病程（18.70 ± 4.345）月。C組31例，男8例，女23例；平均年齡（42.80 ± 3.084）歲，平均病程（16.16 ± 5.215）。

2.2 臨床療效比較

T1期，A、B、C三組總有效率分別為53.1%、22.6%、19.4%，T2期，A、B、C三組總有效率分別為71.9%、38.7%、32.3%，T3期，A、B、C三組總有效率分別為90.6%、74.2%、58.1%，經(jīng)χ2檢驗(yàn),三組有效率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表1.

表1 有效率比較

2.3 臨床癥狀評(píng)分比較

采用重復(fù)測量方差分析進(jìn)行檢驗(yàn)。時(shí)間效應(yīng)（P＜0.001）有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性，說明隨著治療時(shí)間的延長，三組臨床癥狀的評(píng)分均逐漸降低。組間效應(yīng)（P＜0.001）有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，A組與B組（P＜0.001）、A組與C組（P＜0.001）有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，B組與C組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），且A組臨床癥狀評(píng)分最低。交互效應(yīng)（P＜0.001）有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明在治療的各個(gè)時(shí)間段，三組臨床癥狀的評(píng)分下降程度并不完全一致。見表2.

表2 臨床癥狀評(píng)分比較

2.4 皮膚屏障功能評(píng)分比較

入組時(shí)，各組皮膚含水量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);T1、T2、T3期，A、B、C各組皮膚含水量均有所上升，其中A 組上升程度更為顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0 5)。入組時(shí)，各組皮膚T E W L 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);T1、T2、T3期時(shí)，A、B、C三組均有所下降，其中A組下降程度更為顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3.

表3 皮膚屏障功能評(píng)分比較

2.5 DLQI 評(píng)分比較

三組皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)評(píng)分在治療前無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。采用重復(fù)測量方差分析的方法進(jìn)行檢驗(yàn)。時(shí)間效應(yīng)（P＜0.001）說明有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，隨著治療時(shí)間的延長，三組皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)評(píng)分逐漸降低。

組間效應(yīng)（P＜0.001）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩兩比較，A組與B組、A組與C組有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001），B 組與C 組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），說明A組在降低DLQI評(píng)分方面最有效。

交互效應(yīng)（P＜0.001）有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明在不同治療時(shí)間點(diǎn)三組DLQI評(píng)分下降幅度不完全一致。見表4.

表4 DLQI 評(píng)分比較

表4 三組患者不良反應(yīng)比較

2.6 安全性分析

A組32例，2例出現(xiàn)面部干燥、緊繃，1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重脫屑，予加強(qiáng)保濕治療后好轉(zhuǎn)，1例出現(xiàn)面部腫脹的癥狀，未予處理暫觀察，1天后好轉(zhuǎn)，后未再出現(xiàn)該癥狀；1例出現(xiàn)惡心的癥狀，暫停藥物后好轉(zhuǎn)，再次口服藥物未出現(xiàn)不適，不良反應(yīng)率12.5%。

B組31例，1例治療期間在家出現(xiàn)面部刺痛，囑加強(qiáng)外用保濕劑后好轉(zhuǎn)；1 例出現(xiàn)燒灼感，予藍(lán)科膚寧濕敷加強(qiáng)外用保濕劑后均好轉(zhuǎn)，且未影響繼續(xù)治療，1例出現(xiàn)一過性腹瀉，予以暫停藥物治療，再次服藥后未出現(xiàn)腹瀉等不適，不良反應(yīng)率9.68%。

C組31例，2例出現(xiàn)輕微的惡心癥狀，未予以治療，幾天后好轉(zhuǎn)未再次出現(xiàn)不適，不良反應(yīng)率6.45%。

A、B、C三組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.5%、9.68%、6.45%。對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，三組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 治療前

圖2 治療4 次后

3 討論

玫瑰痤瘡（酒渣鼻）是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，發(fā)病年齡大多集中在20-50歲之間，女性患病率高于男性，報(bào)告的患病率從 0.09% 到 22% 不等,[7]多項(xiàng)研究表明,玫瑰痤瘡對(duì)心理健康和生活質(zhì)量有顯著影響,[8]玫瑰痤瘡會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生焦慮、自卑、抑郁等消極情緒和心理，對(duì)患者日常生活產(chǎn)生嚴(yán)重影響，進(jìn)而影響患者的生活質(zhì)量。[9]據(jù)目前研究，玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與遺傳因素、免疫因素（固有免疫、適應(yīng)性免疫失調(diào)）、神經(jīng)血管因素、皮膚屏障破壞、微生物、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激假說以及某些誘發(fā)因素（如紫外線、刺激性食物、藥物、精神壓力、冷熱刺激等）等相關(guān)。[10-12]

抗生素是玫瑰痤瘡丘疹膿皰的一線系統(tǒng)治療［13］鹽酸多西環(huán)素是治療PPR的一線藥物，屬于廣譜抗生素，多西環(huán)素與四環(huán)素相似，但抗菌活性卻提高了4倍以上。[14]主要是通過抑制病原菌蛋白質(zhì)合成，從而發(fā)揮抗菌功效。用于治療玫瑰痤瘡已經(jīng)有許多年歷史，美國FDA批準(zhǔn)了40mg/d多西環(huán)素用于治療玫瑰痤瘡，有研究表明多西環(huán)素抑制幽門螺旋桿菌療效確切,能迅速到達(dá)有效部位，較長時(shí)間維持有效血藥濃度，殺死炎癥區(qū)域細(xì)菌[15]，國內(nèi)多推薦多西環(huán)素50mg或100mg每晚1次，療程8～12周［16］，袁超等[17]指出四環(huán)素類藥物能夠有效控制毛囊蠕形螨的含量。其褚娜等研究顯示[18]，多西環(huán)素可以促使炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1的降低，同時(shí)能夠保護(hù)毛細(xì)血管壁，減少擴(kuò)張和毛細(xì)血管滲漏，從而對(duì)減少紅斑具有顯著的作用。李伶[19]等觀察使用鹽酸多西環(huán)素治療80例玫瑰痤瘡患者6周，發(fā)現(xiàn)兩組患者紅斑、丘疹膿皰、瘙癢等癥狀積分明顯轉(zhuǎn)好。孟會(huì)娟[20]等對(duì)80例玫瑰痤瘡患者進(jìn)行8周的鹽酸多西環(huán)素治療后發(fā)現(xiàn),小劑量多西環(huán)素療效確切，但是序貫療法延長治療療程能增加療效，而不良反應(yīng)未增加。另外，治療后試驗(yàn)組紅斑減少明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明小劑量多西環(huán)素的抗炎作用對(duì)紅斑治療意義。上述研究提示多西環(huán)素能夠改善患者炎性癥狀，降低復(fù)發(fā)率，不良反應(yīng)小。

水楊酸，又稱為2-羥基苯甲酸或鄰氫苯甲酸。它來源于柳樹皮、甜樺樹和冬青葉等，也可以人工合成。水楊酸具有角質(zhì)溶解和粉刺溶解特性，還可以減少皮脂分泌，去除細(xì)胞間脂質(zhì)，所以水楊酸對(duì)表皮的這種抗增生作用已被許多皮膚科醫(yī)生用于治療毛囊皮脂腺疾病，[21]超分子水楊酸是一種受控的緩釋水楊酸，具有高透皮效率和良好的耐受性。[22]水楊酸由于其親油脂特性不溶于水，30%超分子水楊酸不需添加任何有機(jī)溶劑，具有可逆和非共價(jià)鍵合形成水溶性超分子水楊酸復(fù)合物的特點(diǎn)，其特點(diǎn)是應(yīng)用時(shí)釋放緩慢，在低 pH 值下達(dá)到最大功效，減少皮膚刺激。[23]相對(duì)于傳統(tǒng)水楊酸，新型超分子水楊酸耐受性更好，安全性更高，生物利用度更強(qiáng)，臨床應(yīng)用更加廣泛。[24]周夕湲[25]等采用30%超分子水楊酸治療有效率為79.17%，而且隨訪期間均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，說明30%超分子水楊酸治療玫瑰痤瘡是有效的，且安全性高。侯鵬等[26]給予試驗(yàn)組60例患者超分子水楊酸和膠原貼敷料聯(lián)合治療，對(duì)照組60例給予甲硝唑凝膠外用治療，顯示治療組療效顯著,安全性高,不良反應(yīng)少。化學(xué)換膚的原理是利用人體損傷修復(fù)機(jī)制，通過對(duì)皮膚表層的破壞、修復(fù)達(dá)到重建健康皮膚的目的，可用于治療痤瘡、光老化、色素沉著等皮膚問題[27]，也可用于玫瑰痤瘡的治療[28]。

火針療法最早記載于中國最早的醫(yī)書之一《黃帝醫(yī)典》，1980-1990年代，火針療法的理論體系發(fā)展迅速，更加系統(tǒng)化，它是中醫(yī)三大針灸之一，具有熱力和針灸雙重功能。[29]火針療法可以快速消除或改善局部組織水腫和粘連，消除、減輕皮損部位的毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血，修復(fù)受損組織［30,31］。童丹丹等[32］采取火針聯(lián)合放血療法治療90例PPR患者，對(duì)照組單一用甲硝唑凝膠外用治療，結(jié)果顯示治療組總有效率84.44%優(yōu)于對(duì)照組55.56%。董玉喜等［33］研究發(fā)現(xiàn)火針聯(lián)合毫針針刺治療方法明顯優(yōu)于單純口服甲硝唑片治療，總有效率97.78%。上述研究提示火針療法治療玫瑰痤瘡療效顯著，必要時(shí)可聯(lián)合口服藥物等治療效果會(huì)更佳。

目前關(guān)于多西環(huán)素聯(lián)合超分子水楊酸技術(shù)以及火針治療玫瑰痤瘡的臨床觀察較少。本研究在口服多西環(huán)素的基礎(chǔ)上，超分子水楊酸聯(lián)合火針療法治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，顯示聯(lián)合組的療效較水楊酸組、火針組好，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示臨床中對(duì)于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的患者，在設(shè)備條件有限的情況下，使用超分子水楊酸聯(lián)合火針治療效果較超分子水楊酸和火針好，具有協(xié)同作用。同時(shí)聯(lián)合組的副作用與水楊酸組、火針組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與水楊酸、火針治療的副作用本身就較少有關(guān)，未增加治療副作用。水楊酸組(74.2%)較火針組(58.1%)有效率高，但是二者不具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是因?yàn)楸狙芯恐袠颖玖枯^小。玫瑰痤瘡的復(fù)發(fā)率三組未見明顯差異，可能是病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。玫瑰痤瘡患者反復(fù)的面部潮紅、持續(xù)的毛細(xì)血管擴(kuò)張及伴隨的刺痛感影響患者的社交，從而降低患者生活質(zhì)量。火針可明顯減少患者的丘疹、膿皰癥狀，從而也可減輕局部血流增加帶來的灼熱、刺痛感。玫瑰痤瘡患者多伴有面部皮脂分泌過多，超分子水楊酸面膜的使用可減少面部油脂，而面部油脂豐富利于蠕形螨繁殖，進(jìn)一步加重炎癥。在丘疹、膿皰改善的情況下，聯(lián)用超分子水楊酸可更快控制玫瑰痤瘡患者的面部炎癥病變。

綜上所述，鹽酸多西環(huán)素聯(lián)合30%超分子水楊酸、火針治療PPR見效快、能夠顯著提升療效、提高患者的生活質(zhì)量、不良反應(yīng)少，同時(shí)患者依從性好，為臨床提供了新的治療思路,值得臨床推廣。各組樣本量較小，未來可在有條件時(shí)進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究、延長研究時(shí)間進(jìn)一步分析遠(yuǎn)期療效。