Ellansé 的材料特性及鼻唇溝填充的專家共識

2022-05-20 05:57:44Ellans專家共識工作組

中國醫療美容 2022年3期

Ellansé 專家共識工作組

1 背景

2 Ellansé 的主要成分

2.1 PCL

2.2 CMC

3 作用機制

4 工藝技術

5 適應證

6 禁忌證

7 注射方法

7.1 鼻唇溝基礎矯正法

7.2 鼻唇溝提升矯正法

7.3 鼻唇溝間接矯正法

8 操作注意事項

9 術后注意事項

10 時間-效果評價

11 不良事件

11.1 不良事件報道

11.2 腫脹與結節

11.3 感染

1 背景

面部填充劑常用于改善鼻唇溝。鼻唇溝的產生原因有：皮膚真皮層老化萎縮，彈性下降[1]；臉頰深部內側脂肪量減少，中面部脂肪堆積，尤其是隨著重力牽拉的鼻唇脂肪和頰內側淺層脂肪的堆積，會加重鼻唇溝的形成；提上唇肌及提上唇鼻翼肌力量過強，在面部活動過程中，提上唇肌和提上唇鼻翼肌力量過強時，也會加深鼻唇溝[2]。鼻唇溝內側皮下脂肪含量非常低；內側的致密淺筋膜與肌肉纖維緊密相連；鼻唇溝的外側容納了大量的皮下脂肪堆積，而且隨著年齡的增加，會有大幅度改變。因此，鼻唇溝的填充注射具有挑戰性。

目前用于鼻唇溝填充的產品較多，其成分以透明質酸、膠原蛋白、聚左旋乳酸類、聚甲基丙烯酸甲酯微球類、羥基磷灰石類等為主。Ellansé的主要成分為合成的25-50 μm粒徑的聚己內酯（Polycaprolactone，PCL）微球均勻懸浮于磷酸鹽緩沖液、甘油與羧甲基纖維素(Carboxymethylcellulose，CMC)構成的凝膠中。Ellansé 是一款可植入、無熱源、生物可吸收、非永久性的三類醫療器械。在人體注射Ellansé后使用超聲觀察，Ellansé在超聲下的形態絕大部分為低回聲性，只有極少明亮的小彗星尾（圖1），表明：Ellansé注射入人體后與周圍組織相容性良好[3]。

本共識聯合國內外數十位專家，對Ellansé的材料特性和其在鼻唇溝填充的臨床應用展開討論。旨在加強臨床工作者對Ellansé認識，規范Ellansé的臨床應用，具體如下。

2 Ellansé 的主要成分

Ellansé 的主要成分為PCL和CMC。

2.1 PCL

1930s早期，由單體?-己內酯開環聚合合成PCL。PCL是一個具有良好生物相容性、生物可降解、生物可吸收的脂肪族聚酯類聚合物。PCL 是一個非親水、熔點為59-64℃的半結晶聚合物。相比于其他生物可降解聚合物，它有更優越的粘彈性，這一特性使得PCL易于加工成不同的材料結構如微球，纖維，納米纖維等[4]，數十年前PCL獲得FDA與CE雙重認證用于載藥與醫療器械。PCL在體內通過酯鍵斷裂水解，代謝終產物為二氧化碳和水，PCL的鏈長（聚合度n）或其分子量大小決定它的降解時間和持久性[5,6]。PCL在體內的降解方式為本體降解（Bulk Degradation）[7]。

不同于PLLA在體內的降解方式，PLLA在體內會通過水解以及酶降解使PLLA形成多孔，隨著降解會引起強烈的二級炎癥反應[8]。而PCL的降解是本體降解結合自我吞噬，降解過程分為兩個階段（圖2），第一階段：水解斷裂PCL的酯鍵，而且PCL微球內部的降解速率遠遠快于微球表面，其機理是：微球內部伴隨大量酯鍵斷裂生成大量的末端羧基產物進而形成酸性環境，此時氫離子（H+）作為催化劑加速了內部的降解。該階段PCL微球體積形貌保持不變（不會再次引起炎癥刺激），只是分子量減少，當分子量達到約3KDa以下時進入降解的第二階段：PCL微球在細胞內（巨噬細胞、多核巨細胞、成纖維細胞）降解，經過三羧酸循環生成二氧化碳和水，最終由腎臟排出[7]。文獻報道：Ellansé -S在動物體內9個月內完全降解[9]。

圖2 聚合物的降解過程

2.2 CMC

CMC是一種公認的、無毒的纖維素衍生物，它被廣泛用于食品與醫藥界中，且被FDA收錄為公認安全的物質 (Generally Recognized As Safe)，CMC溶液在體內的代謝終產物為β-葡萄糖、二氧化碳和水。CMC溶液在整個頻率范圍內，彈性模量G’>粘性模量G”表明CMC呈凝膠特性。而非交聯的玻尿酸（HA）在低頻范圍內，彈性模量G’<粘性模量G”表明它呈溶液特性，因而不能作為皮膚填充劑，而CMC無須交聯就能起填充作用[10,11]。在流變學中CMC是一種假塑性流體（Pseudoplastic），假塑性流體的特性是剪切變稀（shear-thinning）：CMC隨著剪切應力的增加而粘度大幅下降。CMC溶液的假塑性遠遠強于HA溶液，在低剪切速率（0.1s-1）下，它的粘度大約是HA的10倍，而在高剪切速率（1000 s-1）它與HA有相似的粘度。這些數據表明：以CMC作為載體的填充劑在低剪切力下，比如注入皮膚后（剪切速率<<0.1s-1）,它有極高的粘度（內聚力強），在體內不易移位，而在高剪切力（外界施加壓力）下，它的粘度急劇下降，使得它容易通過較細（高G）的針頭，易于注射。Ellansé-S的彈性模量G’約等于1000Pa[12]。

3 作用機制

CMC凝膠起即刻填充作用，2-3個月內CMC凝膠逐漸被人體所吸收，PCL微球逐漸暴露出來。人體受異物刺激（FBR）在前期產生急性炎癥，募集大量多核中性粒細胞到植入體周圍，然后成纖維細胞形成結締組織（纖維化膠原囊）包裹住暴露出來的PCL微球，結締組織再逐漸被成纖維細胞取代，生成大量的I型膠原纖維并沉積在各個PCL微球上，最終每個PCL微球分別被膠原纖維隔開[8,13]。PCL微球具有規則的形貌、光滑的表面，這些特性會顯著減少炎癥反應，再結合PCL材料本身的特性，PCL微球在第一階段本體降解過程中形貌幾乎保持不變，促使PCL微球周圍再生的I型膠原纖維形成一個規則的網將微球固定，直到其完全降解。通過膠原的再生與沉積實現了Ellansé的持久性填充效果。

PCL 微球刺激膠原再生的另一個作用機制是PCL 微球對成纖維細胞的機械力傳導（mechanotransduction）：PCL微球刺激生成的I型膠原纖維能通過機械張力拉伸成纖維細胞，機械張力轉化為細胞內信號和生物學響應，刺激成纖維細胞產生膠原，這也是生物材料介導細胞行為的重要基石。此外，正在研究Ellansé對于成纖維細胞與角質細胞間的交互作用（crosstalk），來探究Ellansé改善膚質的機理[12,14]。

Jongseo Antonio Kim等在人的顳部注射Ellansé 13個月后，取組織切片進行H&E與Masson三色染色，組織學評價分析[15]。在顯微鏡下（圖3）可以清楚地看到PCL微球被膠原與成纖維細胞圍繞[15]。Pierre J Nicolau等[9]在兔子的背部皮下注射Ellansé，在第9、第21個月取注射部位的組織切片進行H&E與Picro-Sirius Red (PSR)染色，觀察PCL微球刺激膠原再生的情況以及生成膠原的類型（圖4）。

圖3 顯微鏡下Ellansé 注射 13 個月后,膠原包裹著 PCL微球，伴隨著輕微的纖維化組織反應。

圖4 PCL微球填充后組織學反應

總而言之，Ellansé有以下雙重功效：1.CMC凝膠的即刻填充效果；2.PCL微球通過生物刺激形成的I型膠原纖維支架實現了持久塑形的效果。

4 工藝技術

Ellansé 獨家的STAT專利技術：PCL微球可介導成纖維細胞分泌膠原，并調控其在人體內的作用及存在時間。該STAT專利技術基于以下兩點：粒徑均一、恰當大小（25-50 μm）的 PCL微球均勻懸浮于CMC凝膠中（圖5）；光滑表面的正圓形PCL微球。當PCL微球粒徑<20 μm時，容易被巨噬細胞快速吞噬，不能持續刺激膠原生成；當PCL微球粒徑>150 μm時則容易引起炎癥，且不易通過較細的針頭；微球粒徑25-50 μm的PCL比表面積大，刺激膠原能力強，CMC凝膠載此粒徑大小的微球具有很好的流動性。形貌規則且表面光滑的PCL微球周圍僅僅附著了單層巨噬細胞：最佳的生物相容性利于成纖維細胞黏附，合成更多膠原[16]；微球被纖維細胞與膠原緊密包裹，實現最佳的組織填充。其他形貌不規則且表面粗糙的填充劑，巨噬細胞迅速黏附在其粗糙表面；異物反應嚴重，伴隨局部組織壞死；可引起長期的炎癥反應，加大肉芽腫生成風險。

圖5 電鏡掃描下Ellansé 中微球形態

5 適應證

皮下層植入糾正中到重度鼻唇溝。

6 禁忌證

(1)18歲以下；

(2)有多種過敏史或患有嚴重過敏癥；

(3)已知對產品成分有過敏反應；

(4)面部感染或炎癥；

(5)瘢痕體質；

(6)近1個月使用激素或免疫抑制劑；

(7)活動性膿毒癥；

(8)自身免疫性疾病；

(9)孕婦、哺乳期婦女。

7 注射方法

7.1 鼻唇溝基礎矯正法（見圖6）

圖6 鼻唇溝基礎矯正法

7.1.1 鼻翼段骨膜上注射（上1/3）-上頜骨梨狀孔外鼻基底處

進針點：NL1位于鼻翼（基底部）旁開0.5cm處，NL2位于鼻翼（基底部）正下方與上唇交界處。

注射方法：貼骨膜銳針團注。

注射步驟：確定進針點；垂直骨面進針，針尖觸碰骨面；回抽5s左右，無回血后緩慢注射，單點不超過0.2ml。

注射劑量：0.3-0.5ml

作用：填充鼻基底，補充因衰老流失的骨質，模擬上頜骨的支撐，改善鼻唇溝上方的最凹處。

7.1.2 中間段至口角段皮下脂肪層注射（中下2/3）-鼻唇溝解剖區褶皺處

進針點：NL3，位于“角膜外側緣直下”與“外眥和口角連線”的交匯處。

注射范圍：鼻唇溝內側以及褶皺處。

注射方法：鈍針扇形退針均勻平鋪注射。

注射步驟：確定進針點；采用銳針刺破皮膚；鈍針從刺破點進入皮下脂肪層；扇形退針注射，注射緩慢均勻。

注射劑量：0.3-0.5ml。

作用：增加鼻唇溝內側飽滿度，柔和鼻唇溝內外側褶皺，使鼻唇溝變淺。

7.2 鼻唇溝提升矯正法（見圖7）

圖7 鼻唇溝提升矯正法

進針點：P點，“ 外眥與口角的連線”以及“耳屏與鼻翼外緣頂點連線”的交點。

注射方式：貼骨膜銳針團注。

注射步驟：確定進針點；垂直骨面進針，針尖觸碰骨面；回抽5s左右，無回血后緩慢注射。

注射劑量：0.1-0.2ml。

作用：支撐顴皮韌帶，提升顴脂肪墊，改善鼻唇溝的外側突出度。

7.3 鼻唇溝間接矯正法（見圖8）

圖8 鼻唇溝間接矯正法

進針點：C1，顴弓發際線前緣0.5cm左右；C2，下頜角

注射范圍：面頰凹陷處，C1主要注射在前頰凹陷，C2主要注射在側頰凹陷。

注射方式：鈍針扇形網狀退針平鋪注射。

注射步驟：確定進針點；采用銳針刺破皮膚；鈍針從刺破點進入皮下脂肪層；進行扇形退針注射，注射緩慢均勻。

注射劑量：C1，1～1.5mL；C2，0.3～0.5mL。

作用：重塑中外面部淺層脂肪原有解剖位置，補充面頰上外側丟失的淺層脂肪（表現為倒三角形的面頰凹），同時增加中外側面部皮膚的支撐度，進而減輕鼻唇溝外側的突出度，間接改善鼻唇溝的凹陷程度，同時還能改善木偶紋。并且避免了在顴骨處注射過多導致面部變寬、顴骨突的缺點[2]。

C1、C2扇形網狀均勻平鋪的意義：C1、C2網狀均勻平鋪，使Ellansé分布的更均勻，同時給膠原蛋白提供生長空間；C1、C2網狀均勻平鋪，可以平衡組織張力，減輕術后反應；C1、C2網狀均勻平鋪，增加組織間致密度，重塑面頰部中外側淺層脂肪的解剖位置。

8 操作注意事項

(1) Ellansé 粘彈性高，需精準注射，避免注射過多或注射位置錯誤后難以移動塑形；

(2) Ellansé推注順滑，建議緩慢推注；

(3) 采用銳針注射時，術前一定回抽，回抽時間控制在5s左右，謹防將填充物注入血管；

(4) 單點團狀注射時，單點注射量最好不超過0.1-0.2ml；

(5) 鈍針注射時，推注緩慢均勻，單針注射不超過0.05～0.1ml/cm；

(6) 注射劑量建議1:1矯正，寧少勿多；

(7) 治療部位有其他材料時，避免在同一層次進行注射；

(8）注射Ellansé前，請勿稀釋以避免產生結節的風險；

(9) 避免注射過淺（真皮層及以上），注射過淺有產生結節的風險。

9 術后注意事項

(1) 4小時內注射針孔避免沾水；

(2) 術后24小時針孔處禁止化妝；

(3) 3天內禁止面部按摩以免移位，避免過度夸張的表情；

(4) 術后7天不禁酒，禁食辛辣刺激以及易過敏的食物，避免劇烈運動；

(5) 2周后方可接受光電類治療；

(6) 1個月后可接受口腔牙齒矯正；

(7) 術后6個月內不建議長時間口服激素以及免疫抑制劑等影響膠原再生的藥物。

10 時間-效果評價

Hassan Galadari等人在歐洲開展了關于Ellansé-S對中重度鼻唇溝改善程度的前瞻性隨機對照多中心研究，采用盲態評估了Ellansé-S對中重度鼻唇溝（WSRS 評分3-4）受試者的有效性（對照組：Restlane），樣本量：40人。根據GAIS（Global Aesthetic Improvement Scale）評分，9個月后試驗組（Ellansé-S）有效率97%，對照組56%；12個月后試驗組（Ellansé-S）有效率54%，對照組10%[18]。

Marion Moers-Carpi等人在歐洲開展了關于Ellansé-S的長期安全性、有效性的多中心前瞻性研究，樣本量：90人，對鼻唇溝處進行1:1矯正治療，臨床隨訪跟蹤30個月，期間未進行補打治療。研究結果表明：基于WSRS評分，治療前（0 day）改善一個程度為顯著改善，第12個月顯著改善率 84%，第18個月顯著改善率 64%；根據GAIS評估，第12個月改善率91%，第18個月改善率83%，高達94%受試者認為得到自然改善，18個月內50%以上的受試者認為膚質得到感受[18]。

11 不良事件

與Ellansé注射有關的反應（包括注射部位的腫脹、發紅、疼痛、瘙癢、皮疹、變色或壓痛）通常會在注射后2周內自行緩解。部分結節可隨時間消失，如確定形成肉芽腫，須治療或切除。Ellansé-S注入血管系統可能會導致局部缺血或梗塞。血管栓塞以預防為主，主要為增強面部解剖認知、規范注射操作等。注射過程中醫生應注意觀察患者，一旦出現異常或劇烈的疼痛、皮膚顏色發白等，應快速判斷可能注射到血管內，應立即停止注射并進行干預，例如可適當按摩、熱敷、局部涂抹硝酸甘油膏，口服阿司匹林等。二線治療可能包括高壓氧治療和輔助血管擴張藥物等。還可尋求更有經驗醫師的評估與治療。

11.1 不良事件報道

Ellansé 自上市以來，全球累計售出了超過1,198,772支，共報告了680起不良事件，其中排名前5的分別是結節308例、腫脹266例、疼痛69例、發硬55例、炎癥61例；嚴重不良事件44例，排名前3的分別是結節11例，腫脹3例，過敏反應3例。Shang-Li Lin等人對Ellansé-S的并發癥進行了回顧性研究，樣本量:1111例中國臺灣人（平均注射量為 5 mL/人），臨床隨訪3年(2015.04-2018.05)[19]。其中發生淤青/血腫2.70%（30例），腫脹/水腫4.50%（50例），短期凸起（不可見腫塊）0.45%（5例），變色0.08%（2例）。

11.2 腫脹與結節

腫塊、結節或腫脹，多為暫時性，不會造成永久性損傷。腫脹可能由注射創傷（針頭/插管和注射水平）、產品本身稀釋或大量注射或個體不敏感引起。當在任何時間點在瘢痕組織內、接近真皮或在真皮內注射大劑量時，會出現腫塊或結節，掌握正確的注射的方法、壓力、體積和位置可降低結節或腫脹的發生[21]。當發生持續性的結節、腫脹時應考慮嚴重不良事件的可能。

Ellansé注射后2～4小時之間可能出現明顯腫脹，此為正常現象。這是Ellansé注射入皮下層而產生的暫時的異物反應，一般3-5天左右就會緩解。由于醫生的注射手法、注射劑量以及患者個體差異不同，術后腫脹反應的嚴重程度也會有所不同，不能耐受者可口服布洛芬緩解。癥狀一般持續在1周內，個別情況可能會持續2周左右。