我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)小分子藥物調(diào)控人源電壓門控鈉離子通道蛋白的結(jié)構(gòu)學(xué)基礎(chǔ)

電壓門控鈉離子通道蛋白在產(chǎn)生和傳導(dǎo)動作電位中發(fā)揮重要作用。在哺乳動物中，基于組織特異性，至少有9種電壓門控鈉離子通道異構(gòu)體，其中命名為“Nav1.3”的電壓門控鈉離子通道蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)量高。有證據(jù)表明Nav1.3蛋白的突變與局灶性癲癇和多微腦回畸形疾病有關(guān)，因此Nav1.3蛋白可以作為治療癲癇藥物的靶點(diǎn)。

3月11日，中國科學(xué)院物理研究所團(tuán)隊(duì)在《nature communications》雜志上發(fā)表了題為“Structural basis for modulation of human Nav1.3 by clinical drug and selective antag? onist”的文章，解析了 Nav1.3/β1/β2分別與小分子藥物烏頭堿 A 和選擇性拮抗劑 ICA121431結(jié)合的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，揭示了烏頭堿A 和ICA121431調(diào)節(jié)Nav1.3的不同機(jī)制。

研究表明，Nav1.3蛋白的整體結(jié)構(gòu)與已報道的其他哺乳動物Nav 蛋白結(jié)構(gòu)高度相似。調(diào)控Nav1.3蛋白功能的β1亞基通過其N 端結(jié)構(gòu)域和Nav1.3蛋白相互作用，同時其C端跨模域的螺旋穩(wěn)定在Nav1.3蛋白第三個結(jié)構(gòu)域上。調(diào)控Nav1.3蛋白功能的β2亞基柔性大，整體分辨率較低，但仍能看到其第55位的半胱氨酸與Nav1.3蛋白第911位的半胱氨酸形成了二硫鍵。小分子藥物烏頭堿A 結(jié)合位點(diǎn)位于Nav1.3蛋白第一個結(jié)構(gòu)域與第二個結(jié)構(gòu)域之間，部分阻擋了離子通道。選擇性拮抗劑ICA121431結(jié)合位點(diǎn)位于Nav1.3蛋白第四個結(jié)構(gòu)域，增強(qiáng)了“異亮氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸”模體與該模體的受體的結(jié)合，將離子通道穩(wěn)定在失活狀態(tài)。

該研究解析了不同小分子調(diào)節(jié)劑與Nav1.3蛋白結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，闡明了這些小分子在Nav1.3蛋白上的作用機(jī)制，為后續(xù)基于結(jié)構(gòu)開發(fā)特異性更高的藥物提供支撐。

（來源：中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部http：//www.most.gov.cn2022-03-22）5F205054-FABA-472C-BF81-EB31AFBEB609