甘草酸二銨腸溶膠囊聯合恩替卡韋對老年慢性乙肝肝纖維化患者細胞因子和氧化應激影響研究

楊超 周海英

慢性乙肝是常見的一種慢性傳染性疾病，主要由感染乙型肝炎病毒所致，隨著病情發展可進展為肝硬化甚至肝癌[1-2]。肝纖維化在慢性乙肝向肝硬化演變過程中扮演重要角色[3]。流行病學調查顯示，慢性乙肝肝纖維化發病率不斷上升，嚴重影響患者生活質量，成為目前研究的熱點[4]。采取及時有效的方法治療慢性乙肝肝纖維化十分重要。目前，慢性乙肝肝纖維化患者主要通過抗纖維化、抗病毒等治療控制病情發展[5]。恩替卡韋是治療乙肝肝纖維化患者常用的一種藥物，可有效抑制乙型肝炎病毒復制，改善慢性乙肝肝纖維化程度；甘草酸二銨腸溶膠囊可降低肝組織炎癥活動度，對治療乙肝具有良好療效。而關于甘草酸二銨腸溶膠囊聯合恩替卡韋治療慢性乙肝肝纖維化的研究甚少，缺乏可靠臨床參考價值。因此本文旨在探討甘草酸二銨腸溶膠囊聯合恩替卡韋對老年慢性乙肝肝纖維化患者細胞因子和氧化應激的影響，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020年1至12月諸暨市中醫醫院收治的老年慢性乙肝肝纖維化患者102例。納入標準：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南》[6]與《肝纖維化中西醫結合診療指南》[7]診斷標準；（2）經超聲彈性成像、血清肝纖維化指標及CT檢查等證實為乙肝肝纖維化者，肝纖維化分期0～4期（0期為無纖維化；1期為匯管區擴大，纖維化；2期為纖維間隔形成，小葉結構保留；3期為纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化；4期為早期肝硬化或肯定肝硬化）；（3）HBV-DNA陽性；（4）所有患者均符合抗乙肝病毒治療標準。排除標準：（1）酒精依賴、藥物依賴或毒品依賴者；（2）失代償期肝硬化、藥物性肝炎、肝癌等其他肝病者；（3）合并腎功能障礙、惡性腫瘤者；（4）嚴重精神疾病者；（5）不能按規定服藥或隨訪，依從性差者；（6）對研究藥物過敏者。按照入院順序奇偶數隨機分為治療組與對照組，每組 51例。治療組男 31例，女 20例；年齡 60～75（66.84±4.51）歲；病程 1～13（6.45±1.82）年。對照組男 32 例，女19 例；年齡 60～74（67.28±4.32）歲；病程 1～12（6.23±1.78）年。兩組患者基線資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者及家屬均知情同意。

1.2 治療方法 兩組患者避免應用肝毒性藥物，控制飲食，忌酒并適當運動。治療組：口服恩替卡韋（蘇州東瑞制藥有限公司，批號：191109110；規格：0.5 mg/片）0.5 mg/次，1次/d，并在此基礎上口服甘草酸二銨腸溶膠囊（江蘇南京正大天晴藥業集團，批號：191052303；規格：50 mg/粒）150 mg/次，3 次/d。對照組：口服恩替卡韋0.5 mg/次，1次/d；兩組療程均為48周。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清標本采集 采集兩組患者治療前后清晨空腹外周靜脈血6 ml，以3 000 r/min，離心8 min，收集上清液（血清），于-70℃環境下保存待測。

1.3.2 肝功能指標測定 采用全自動生化分析儀測定血清ALT、AST和TBil水平。

1.3.3 肝纖維化血清學標志物測定 采用酶聯免疫吸附法測定血清透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）和Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平。

1.3.4 細胞因子水平測定 采用酶聯免疫吸附法測定血清IL-2、IFN-γ和IL-4水平。

1.3.5 氧化應激水平測定 采用酶聯免疫吸附法測定血清丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）和超氧化物歧化酶（SOD）水平。

1.3.6 療效判定標準 依據《肝纖維化中西醫結合診療指南》[7]療效判定標準：顯效：肝纖維化血清學標志物基本恢復正?；蚪档?0%以上，血清肝功能指標基本恢復正常，且癥狀明顯改善；好轉：肝纖維化血清學標志物降低25%以上，血清肝功能指標下降25%及以上，且癥狀好轉；無效：未達到上述標準者。以顯效率（顯效例數/總例數×100%）與好轉率（好轉例數/總例數×100%）之和為總有效率。

1.3.7 安全性評價 用藥期間，記錄兩組患者藥物不良反應發生情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 26.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者肝功能指標比較 治療前，兩組患者AST、ALT和TBil水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者AST、ALT和TBil水平較治療前均明顯下降，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；且治療組AST、ALT和TBil水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者肝功能指標比較

2.2 兩組患者肝纖維化血清學標志物比較 治療前，兩組患者HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平較治療前均明顯下降，差異均有統計學意義（均 P＜0.05）；且治療組 HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組患者肝纖維化血清學標志物比較

2.3 兩組患者細胞因子水平比較 治療前，兩組患者IL-2、IFN-γ和IL-4水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-2和IFN-γ水平較治療前均明顯升高而IL-4水平較治療前明顯降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；且治療組IL-2和IFN-γ水平均明顯高于對照組而IL-4水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者細胞因子水平比較（pg/ml）

2.4 兩組患者氧化應激水平比較 治療前，兩組患者MDA、GSH-Px和SOD水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者MDA水平較治療前明顯降低而GSH-Px和SOD水平較治療前均明顯升高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；且治療組MDA水平明顯低于對照組而GSH-Px和SOD水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者氧化應激水平比較

2.5 兩組患者治療總有效率比較 治療組治療總有效率為92.16%，明顯高于對照組的74.51%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 5。

表5 兩組患者治療總有效率比較（例）

2.6 兩組患者不良反應發生率比較 兩組患者不良反應均為輕微，對癥處理后均消失。對照組患者治療期間出現胃腸道反應3例，頭暈2例；治療組治療期間出現胃腸道反應5例，頭暈2例。兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

肝纖維化是由多種致病因子長期反復作用于肝細胞造成肝臟內彌漫性細胞基質過度沉積及肝內結締組織異常增生的病理變化過程[8-9]。肝纖維化隨著肝組織的持續受損，則可發展為肝硬化，最終演變為肝癌。因此，深入研究慢性乙肝肝纖維化發病機制及有效治療方法尤為重要。慢性乙肝肝纖維化發病機制較為復雜，具體發病機制尚未完全闡明，多認為病毒在一定條件下導致的宿主免疫功能異常與其發生、發展關系緊密[10]。Th1/Th2細胞因子紊亂是導致乙肝慢性肝損傷的重要原因之一，Th1細胞因子可抑制肝纖維化進展，而Th2細胞因子促進肝纖維化形成[11]。在機體免疫系統中，Th1主要分泌IL-2、IFN-γ等細胞因子，而Th2主要分泌IL-4等細胞因子[12]。本研究結果發現，治療后治療組IL-2和IFN-γ水平均明顯高于對照組而IL-4水平明顯低于對照組，說明老年慢性乙肝肝纖維化患者采用甘草酸二銨腸溶膠囊聯合恩替卡韋可調節Th1/Th2細胞因子紊亂，分析其原因可能與甘草酸二銨腸溶膠囊具有抗炎作用有關，但還需后續增加樣本量，進行多中心、多樣本深入研究，提供可靠的參考依據。氧化應激是促進肝纖維化進程及啟動肝臟損傷的機制之一。局部組織細胞脂質過氧化，可致抗氧化防御功能紊亂，氧化與抗氧化動態失衡，造成肝細胞損傷，大量細胞炎性因子釋放，加重肝纖維化形成。本研究結果發現，治療后治療組血清MDA水平明顯低于對照組而GSH-Px和SOD水平均明顯高于對照組，說明老年慢性乙肝肝纖維化患者采用甘草酸二銨腸溶膠囊聯合恩替卡韋可改善氧化應激紊亂。

恩替卡韋作為新一代的一種鳥嘌呤核苷類似物抗HBV藥物，在細胞內磷酸激酶作用下生成三磷酸鹽，并且可作用于HBV DNA復制的起始、反轉錄及DNA正鏈合成3個環節，是常用于乙肝病毒感染治療的藥物[13]。藥理研究表明，恩替卡韋抗病毒作用可抑制肝星狀細胞活性和肝臟局部炎癥，具有一定抗纖維化作用[14-15]。甘草酸二銨是由甘草中提取的一種有效成分制劑，對可的松及醛固醇滅活有抑制作用，為藥理活性較強的一種肝炎治療藥物，具有較強的抗炎效果，不僅可減輕肝細胞炎性反應，同時還對肝細胞膜具有保護作用，糾正肝功能[16-17]。此外，甘草酸二銨可通過抑制HBV對肝細胞破壞，從而起抗肝纖維化作用[18]。本研究結果發現，治療后治療組患者血清AST、ALT和TBil水平及HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均明顯低于對照組，總有效率明顯高于對照組，說明老年慢性乙肝肝纖維化患者采用甘草酸二銨腸溶膠囊聯合恩替卡韋治療可明顯改善肝功能和肝纖維化，且取得良好療效。此外，治療組治療期間出現胃腸道反應5例，頭暈2例，均為輕微不良反應，說明甘草酸二銨腸溶膠囊聯合恩替卡韋用藥安全性良好。

綜上所述，甘草酸二銨腸溶膠囊聯合恩替卡韋對老年慢性乙肝肝纖維化患者臨床治療療效顯著，可明顯改善肝纖維化和肝功能，減輕細胞炎性反應，改善氧化應激紊亂，用藥安全可靠。