遠端膽管癌根治性胰十二指腸切除術的預后影響因素分析

關宇，劉軍廣，史繼榮，劉琪，田孝東，劉占兵

北京大學第一醫院普通外科，北京 100034

膽管癌(cholangiocarcinoma)是目前全球范圍內第二常見的肝膽系統惡性腫瘤，2000年后其發病率與死亡率逐年升高；亞洲為膽管癌高發地區，中國、日本、泰國等國尤甚，發病率可達85/10萬[1-2]。根據解剖學部位，膽管癌可分為肝內膽管癌、肝門部膽管癌和遠端膽管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)，其中dCCA占全部膽管癌的20%～30%，遠期預后不佳[1-2]。目前根治性胰十二指腸切除術(pancreatoduodenectomy，PD)是可切除dCCA的主要治療手段[3-4]，然而國內外尚缺乏與dCCA預后相關的大樣本回顧性分析，且鮮有針對可切除dCCA行根治性PD術后預后的分析。本研究探討了多種臨床病理因素對dCCA患者行根治性PD術后預后的影響，以期指導dCCA的外科治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2005年1月－2015年1月北京大學第一醫院普通外科收治的行根治性PD術(達到R0切除)的dCCA患者的臨床病理資料。納入標準：術前診斷為dCCA；行根治性PD術，術后病理證實為dCCA且切緣陰性；隨訪資料完整。排除標準：存在手術禁忌證；失訪患者；圍手術期死亡患者。

1.2 方法 通過電子病歷數據庫系統回顧分析患者的一般資料、實驗室檢查結果及術后病理結果，隨訪時間為患者出院后1個月起，每3個月隨訪1次，隨訪終點為患者出現臨床死亡或末次隨訪時間，末次隨訪時間為2021年4月30日。回顧大宗相關文獻選取國內外學者提出的可能與dCCA預后相關的臨床病理因素，并結合北京大學第一醫院普通外科對于可切除dCCA的外科及綜合治療實踐選取的多項臨床病理因素(表1)。腫瘤分期使用2018年美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer，A JCC)和國際抗癌聯盟(Union for International Cancer Control，UICC)提出的第8版dCCA TNM分期定義。記錄每例患者原發腫瘤浸潤深度(T分期)，淋巴結轉移(N分期)，腫瘤分期(AJCC分期)，腫瘤浸潤深度(≥2 cm或＜2 cm)，是否合并神經侵犯或脈管癌栓，術前血清癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)、血清白蛋白、前白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素水平，術前是否行膽道引流，以及術后是否進行輔助化療等參數。應用單因素和多因素Cox回歸分析上述臨床病理資料與術后總生存期(overall survival，OS)的相關性，探索影響dCCA患者根治性PD術后預后的獨立危險因素。

1.3 統計學處理 運用SPSS 26.0軟件進行統計分析。計數資料以例(%)表示，連續變量轉換為分類變量進行統計分析。應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，使用log-rank檢驗對上述臨床病理因素與OS的相關性進行單因素分析，將單因素分析顯示有統計學差異的因素納入多因素Cox回歸分析，以確定影響患者預后的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床病理資料 共納入231例行根治性PD術的dCCA患者，其中男136例(58.9%)，女95例(41.1%)，年齡64(34～88)歲，BMI≥26 kg/m255例(23.8%)，術前合并內科并發癥118例(51.1%)，術前行膽道引流減黃治療42例(18.2%)，術前CA19-9≥40 ng/ml 159例(68.8%)，病理提示存在脈管癌栓41例(17.7%)、存在神經侵犯145例(62.8%)、病理類型中低分化/低分化58例(25.1%)，術后行輔助化療48例(20.8%)，余腫瘤TNM分期情況如表1所示。末次隨訪時間2021年4月30日，術后OS(定義為手術日期至患者死亡或末次隨訪時間間隔)為37(2～120)個月。1年、3年、5年生存率分別為86.6%、55.0%、34.6%。

表1 231例根治性PD術后dCCA患者的臨床病理資料[例(%)]Tab.1 Clinicopathologic characteristics of 231 dCCA patients undergoing radical PD [n(%)]

2.2 dCCA患者根治性PD術后的預后影響因素分析 單因素Cox回歸分析結果顯示，原發腫瘤浸潤深度(T分期)(P=0.000)、淋巴結轉移(N分期)(P=0.001)、AJCC分期(P=0.000)、清掃淋巴結總數(P=0.038)、轉移性淋巴結比率(MLNR)(P=0.001)、脈管癌栓(P=0.001)、神經侵犯(P=0.001)及腫瘤分化程度(P=0.002)是影響dCCA患者根治性PD術后OS的危險因素，而術后是否行輔助化療對患者預后無明顯影響(P=0.108，表2)。

(續 表)

將上述有統計學差異的因素納入多因素Cox回歸分析，結果顯示，淋巴結轉移程度高(P=0.001)、清掃淋巴結總數≤10個(P=0.029)、存在脈管癌栓(P=0.007)、侵犯神經(P=0.001)和腫瘤分化程度低(P=0.029)是dCCA患者根治性PD術后OS縮短的獨立危險因素(圖1，表2)。

表2 dCCA患者根治性PD術預后影響因素分析Tab.2 Analysis of prognositic factors associated with dCCA patients undergoing radical PD

Kaplan-Meier生存分析結果顯示，淋巴結轉移程度、清掃淋巴結總數、脈管癌栓、神經侵犯和腫瘤分化程度可影響dCCA患者根治性PD術后的OS(P＜0.005)，而是否行輔助化療對淋巴結轉移陽性dCCA患者根治性PD術后OS無明顯影響(P＞0.05，圖1)。

圖1 dCCA患者根治性PD術后生存曲線分析Fig.1 Survival curve of prognostic factors in dCCA patients after radical PD

3 討 論

隨著膽道外科診斷及手術技術的進步，具有手術治療機會的膽管癌患者逐漸增多，且圍手術期并發癥發生率與病死率有所降低。然而，膽管癌患者總體5年生存率僅為10%～20%，初始可切除的膽管癌患者不足40%[2]，且膽管癌根治性切除術后局部和遠處復發率仍較高。因此，探討影響膽管癌患者術后生存時間的危險因素以及選擇合適的手術方式和時機對改善不良預后至關重要。

目前dCCA主要以手術聯合細胞毒藥物治療、放射治療、介入治療、靶向治療或免疫治療等綜合措施進行治療，而根治性PD術是治療dCCA的標準術式。目前有學者選擇膽管局部切除聯合區域淋巴結清掃治療中遠端膽管癌。Kim等[5]回顧性分析了1997－2013年單中心的96例肝外膽管癌術后患者，其中膽管局部切除(BDR)組20例、PD組76例，多因素分析顯示，PD組淋巴結轉移陽性患者無病生存期(disease free survival，DFS)明顯長于BDR組。因此，對于術前影像學資料提示可疑存在淋巴結轉移的患者，PD應作為外科治療的首選術式。

Ito等[6]回顧性分析了2005－2015年單中心的61例PD術后dCCA患者，其中早期復發轉移16例、延遲復發轉移或無復發轉移45例；單因素分析顯示，胰腺侵犯、淋巴結轉移、淋巴管侵犯及神經侵犯是影響dCCA預后的危險因素；多因素Cox回歸分析顯示，淋巴管侵犯是影響dCCA預后的獨立危險因素。Andrianello等[7]回顧性分析了單中心46例PD術后dCCA患者的臨床病理資料，發現dCCA患者1年、3年、5年生存率分別為88%、40%和18%，中位生存期為31個月，腫瘤分級(G分級)及淋巴結轉移情況與預后相關。Zhou等[8]回顧性分析了單中心124例PD術后未行輔助放療的dCCA患者，發現其1年、3年、5年生存率分別為82.6%、55.0%和47.2%，中位生存期為45.5個月，其中69例術后存在腫瘤復發、轉移，45例出現局部復發。局部淋巴結復發部位多為腸系膜上動脈、腹主動脈、腹腔干、肝十二指腸韌帶等周圍淋巴結，目前普遍認為淋巴結轉移是影響dCCA患者預后的獨立危險因素。國內有學者報道采用膽道支架置入聯合γ刀治療復雜肝門部膽管癌，在一定程度上延長了患者的生存期[9]。

大宗文獻報道，淋巴結轉移是影響dCCA術后遠期預后的獨立危險因素，雖然有研究報道淋巴結轉移率及陽性淋巴結總數是影響dCCA術后預后的危險因素[10]，但鮮有文獻報道術后病理報告中淋巴結清掃總數對dCCA遠期預后的影響。本研究發現，淋巴結清掃總數＜10個可能為影響dCCA根治性PD術后遠期預后的獨立危險因素。淋巴結清掃總數不足可能有以下原因：(1)根治性PD手術規范性不足導致淋巴結清掃范圍及個數不足；(2)術中可能存在淋巴結轉移侵犯重要血管或與重要血管關系緊密的情況，導致淋巴結清掃困難；(3)研究時間跨度較長，病理技術可能存在一定差異，導致檢出淋巴結個數不足等。隨著外科技術及病理診斷技術的提高，淋巴結清掃范圍日趨規范，術后檢出淋巴結總數可能對dCCA患者遠期預后具有指導意義，同時隨著對dCCA淋巴結轉移途徑的認識逐步加深，有望對淋巴結分站、分組情況進行進一步的探討與定義。

目前國內外學者認為，腫瘤神經侵犯多見于膽道系統腫瘤、胰腺癌等，偶見于直腸癌，神經侵犯為獨立的、特異性的腫瘤轉移途徑。目前鮮有膽管癌神經侵犯方面的研究報道，國內外學者普遍認為膽管癌神經侵犯基于以下兩點：(1)膽道系統特殊的解剖學位置，其比鄰周圍神經叢；(2)膽管癌神經侵犯可能通過腫瘤細胞侵犯神經-淋巴管途徑，且神經侵犯距離與膽道腫瘤侵犯范圍相差較遠[11]。因此，筆者認為，未來的研究應探討膽管癌神經侵犯與腫瘤實際侵犯距離的差異，以期提出可能針對膽管癌手術治療中神經-淋巴管清掃范圍的指導性意見。

目前美國國立綜合癌癥網絡(N a t i o n a l Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南對于dCCA輔助或新輔助治療方面尚無明確的循證醫學推薦，普遍認可的肝外膽管癌輔助或新輔助治療方案主要為吉西他濱單藥或聯合鉑類、氟尿嘧啶為基礎的放化療方案以及卡培他濱聯合鉑類的化療方案[12-14]。目前國內外學者普遍認為，PD術后存在淋巴結轉移是輔助化療甚至放化療的適應證。本研究分析了dCCA淋巴結轉移陽性(N+)患者是否接受輔助化療與術后生存期的關系(圖1)，結果顯示，N+患者是否接受輔助化療對生存期無明顯影響，然而術后2年接受輔助化療的N+患者較未接受輔助化療的N+患者具有更多的生存獲益。因此期待下一步對于膽管癌輔助化療方面的大宗多中心回顧性或前瞻性權威研究，以及國內外相關指南的進一步更新。目前國內外對于膽管癌靶向治療及免疫治療相關的研究正在開展，指南中尚無高等級的循證醫學推薦。本研究由于樣本量有限、手術涉及多名術者、輔助治療方案不統一、回顧性研究時間跨度較大，結果可能存在一定偏倚。

綜上所述，可切除dCCA治療方法的選擇及預后影響因素尚存在諸多不確定性。目前，由于膽管癌自身生物學特點及手術適應證的把握，造成dCCA患者預后相對較差。在今后的臨床工作中，對于淋巴結轉移程度高、清掃淋巴結總數≤10個、存在脈管癌栓、存在神經侵犯及腫瘤分化程度低的根治性PD術后dCCA患者，應積極提倡輔助化療或放療、靶向治療甚至免疫治療，提倡多學科團隊合作(multidisciplinary team，MDT)的綜合治療以延長生存期，并應注意避免過度醫療及治療不足等問題，將精準醫療、個體化治療的理念應用于dCCA患者的外科治療中。