兒童川崎病休克綜合征35例分析

李婷 葉盛 張晨美

川崎?。↘awasaki disease,KD）是一種發(fā)熱性系統(tǒng)性血管炎，部分患兒可發(fā)生嚴重并發(fā)癥。川崎病休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）是KD的一種危重表現(xiàn)形式，除休克及低灌注表現(xiàn)外，多伴隨全身多器官損害，常需轉(zhuǎn)入兒童重癥監(jiān)護室（PICU）治療。由于其發(fā)病率低，起病急驟，臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷困難，易誤診或漏診而延誤治療[1-2]。本研究通過回顧性分析2014年1月至2020年12月浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院收治的KDSS患兒臨床資料，探討其臨床特征、治療方案及預后。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2014年1月至2020年12月本院收治的KD合并低血壓、休克或膿毒性休克的住院患兒37例。KDSS診斷參照2009年Kanegaye等[2]提出的診斷標準：在診斷KD的基礎上，患兒收縮壓持續(xù)低于該年齡兒童正常收縮壓低值的20%或20%以上，或合并組織低灌注臨床體征，需擴容處理或使用血管活性藥物才能維持血壓在正常年齡范圍。37例患兒中2例分別因注射用美羅培南針及丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）輸注過程中出現(xiàn)嚴重過敏反應（有低血壓）而被剔除，最終35例符合KDSS診斷。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準文號：2021-IRB-269），所有檢查均經(jīng)過患兒監(jiān)護人知情同意。

1.2 資料收集 從醫(yī)療記錄中收集KDSS患兒資料，包括性別、年齡、臨床表現(xiàn)、心血管并發(fā)癥[心包積液、冠狀動脈病變（coronary artery lesions,CALs）、二尖瓣反流、左心室收縮功能]、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、腎臟和泌尿系統(tǒng)受累情況，入院時實驗室數(shù)據(jù)[包括WBC、中性粒細胞計數(shù)（neutrophils,N）、Hb、PLT、CRP、前降鈣素（procalcitonin,PCT）、ESR、白蛋白（albumin,Alb）、ALT、AST、TBil、血 Na+、細胞因子水平]及治療情況（IVIG抵抗、液體復蘇、血管活性藥物及類固醇類藥物應用等）。根據(jù)是否入PICU，分為PICU組及非PICU組；根據(jù)是否合并CALs，分為CALs組與無CALs組；根據(jù)首次IVIG輸注后反應分為IVIG抵抗組和IVIG敏感組，比較不同組別間臨床特征及實驗室指標差異。

1.3 診斷標準 超聲心動圖診斷KD合并CALs的標準參照日本衛(wèi)生部厚生省制定標準：＜5歲患兒冠狀動脈內(nèi)徑＞3 mm；≥5歲患兒冠狀動脈內(nèi)徑＞4 mm，或冠狀動脈內(nèi)徑是臨近段或者不規(guī)則段的1.5倍。當冠狀動脈內(nèi)徑超過正常但未形成動脈瘤時，被認為冠狀動脈擴張；冠狀動脈瘤分為?。▋?nèi)徑＜5 mm）、中（內(nèi)徑 5～8 mm）、巨大（內(nèi)徑＞8 mm）[3]。左心室收縮功能障礙指射血分數(shù)＜54%。IVIG抵抗是指初次IVIG足量（2 g/kg）治療后仍持續(xù)發(fā)熱36 h及以上或再度發(fā)熱。由于本研究中大多數(shù)患兒的血清肌酐（serum creatinine,Scr）基線水平未被記錄，故急性腎損傷定義Scr水平≥正常年齡特異性Scr參考水平上限的1.5倍[4]。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料組間比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 35例患兒臨床特征及實驗室指標檢查結果 35例患兒中，男19例，女16例；年齡2.7個月～10歲8個月，平均（56.27±38.72）個月，其中≤5歲 19例（54.29%）。KD診斷中位時間為病程第6（5，8）天，出現(xiàn)休克時間為病程第（5.34±1.57）天。總住院時間為（14.03±6.02）d，25例（71.43%）轉(zhuǎn)入PICU治療，PICU住院時間為（6.62±3.76）d。完全KD17例（48.57%），不完全KD18例（51.43%）。發(fā)病季節(jié)分布：春季9例（25.72%），夏季13例（37.14%），秋季7例（20.00%），冬季6例（17.14%）。35例患兒臨床特征及實驗室指標檢查結果見表1。

2.2 35例患兒心血管系統(tǒng)及其他臟器受累情況 35例患兒中，心血管系統(tǒng)受累18例（51.43%），消化系統(tǒng)受累30例（85.71%），腎臟及泌尿系統(tǒng)受累27例（77.14%），呼吸系統(tǒng)受累24例（68.57%），神經(jīng)系統(tǒng)受累6例（17.14%），見表2。

表2 35例患兒心血管系統(tǒng)及其他臟器受累情況

2.3 治療及預后 35例患兒均使用IVIG聯(lián)合阿司匹林口服、液體復蘇治療，其中16例（45.71%）僅需液體復蘇，擴容量中位數(shù)為 20.00（14.25，29.20）ml/kg。19例（54.29%）患兒使用血管活性藥物（包括多巴胺、多巴酚丁胺、去甲腎上腺素及腎上腺素），10例患兒同時使用兩種血管活性藥物，其中多巴胺15例，多巴酚丁胺7例，去甲腎上腺素5例，腎上腺素2例，血管活性藥物評分中位數(shù)為5（0，10）分。血管活性藥物應用時間為（3.27±1.49）d。15例（42.86%）患兒 IVIG 抵抗，8例（22.86%）接受第 2劑 IVIG[平均劑量為（1.52±0.52）g/kg]。23例（65.71%）患兒使用糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍）治療，甲潑尼龍使用中位劑量為3（2，7）mg/（kg·d），在病程第（7.24±2.19）天應用。5例（14.29%）予大劑量甲強龍沖擊治療。34例（97.14%）使用抗生素。呼吸支持方面：鼻導管吸氧 9例（25.71%），面罩吸氧1例（2.86%），有創(chuàng)呼吸機輔助呼吸3例（8.57%）。35例患兒均順利出院，無死亡病例。

2.4 分組比較 PICU組及非PICU組患兒總住院時間、CALs例數(shù)、血管活性藥物使用情況、血管活性藥物評分比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），其余臨床特征及實驗室指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表3。CALs組與無CALs組患兒總住院時間、入PICU例數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），其余臨床特征及實驗室指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表4。IVIG抵抗組及IVIG敏感組患兒擴容量比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余臨床特征及實驗室指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（均 P＞0.05），見表 5。

表3 PICU組及非PICU組患兒臨床特征和實驗室指標比較

表4 CALs組與無CALs組患兒臨床特征和實驗室指標比較

表5 IVIG抵抗組與IVIG敏感組患兒臨床特征和實驗室指標比較

3 討論

KDSS是KD的一種嚴重表現(xiàn)形式，發(fā)病率低，國內(nèi)外KDSS發(fā)病率略有差異，發(fā)病率為1.2%～7.0%[2，5-7]。本研究顯示發(fā)病季節(jié)以春夏季為主，與KD發(fā)病季節(jié)基本一致[8-9]。Gamez-Gonzalez等[5]研究顯示KDSS發(fā)病年齡為62.6個月，與本研究年齡分布基本一致。經(jīng)及時治療大部分KDSS預后良好，本研究無死亡病例。

KDSS臨床表現(xiàn)缺乏特異性，不完全KD比例高[10]，易漏診及誤診。本研究不完全KD比例達51.43%，28.57%初診為膿毒癥或膿毒性休克。KDSS患兒更易出現(xiàn)心臟、心臟外臟器損害及IVIG抵抗。Gamez-Gon－zalez等[10]研究顯示72.8%患兒發(fā)生CALs，消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、腎臟及泌尿系統(tǒng)受累分別為74.6%、53.9%、46.0%、33.3%，且消化系統(tǒng)受累與IVIG抵抗相關。另有研究顯示KDSS患兒消化系統(tǒng)受累發(fā)生率高[11-12]，易并發(fā)CALs[13]。本研究顯示消化系統(tǒng)受累85.71%，但并未顯示消化系統(tǒng)受累與CALs及IVIG抵抗相關，分析可能與樣本量少有關。KDSS發(fā)生IVIG抵抗風險高，達 50%～60%[5，10，14]。本研究顯示 IVIG 抵抗發(fā)生率達 42.86%（15/35）。

目前KDSS無統(tǒng)一治療方案，確診后盡早抗炎、維持血流動力學穩(wěn)定是治療成功的關鍵。治療選擇包括再次IVIG、糖皮質(zhì)激素、TNF-α抑制劑（英夫利昔單抗）、其他免疫抑制及血漿置換的應用。Gamez-Gonzalez等[10]總結103例KDSS患兒臨床資料后推薦一線治療為大劑量IVIG加糖皮質(zhì)激素沖擊治療，嚴重患兒英夫利昔單抗、阿那白滯素、環(huán)孢素或血漿置換可作為替代方案。研究顯示高危患兒（包括IVIG抵抗、首次發(fā)病年齡＜12個月、炎癥標志物異常升高、存在休克癥狀、存在冠狀動脈瘤、Kobayashi評分＞5分）早期啟動糖皮質(zhì)激素治療有益，可降低CALs和IVIG耐藥發(fā)生[15]。但上述研究沒有說明糖皮質(zhì)激素沖擊治療劑量、類型、療程及后期激素減量的問題。歐洲專家共識對重癥KD（包括KDSS）建議予糖皮質(zhì)激素治療，并提供兩種方案選擇：（1）甲潑尼龍0.8 mg/（kg·d）×5～7 d或直到CRP正常，之后改強的松或強的松龍2 mg/（kg·d）口服并在2～3周內(nèi)逐漸減停。（2）甲潑尼龍沖擊治療10～30 mg/（kg·d）（最大量1 g/d）×3 d之后改強的松或強的松龍2 mg/（kg·d）口服直到第7天或CRP正常，并在2～3周內(nèi)逐漸減停[16]?；诖髣┝刻瞧べ|(zhì)激素沖擊治療不良反應，Zhang等[17]研究顯示，相較于IVIG組，糖皮質(zhì)激素[2～4 mg/（kg·d）×3～5 d之后減量1 mg/（kg·d）×3～5 d并在3～5周內(nèi)逐漸減停]+IVIG組發(fā)熱持續(xù)時間更短、CRP下降更快、2周及12周左冠狀動脈回旋支的管腔直徑和Z值（經(jīng)體表面積校正的冠狀動脈內(nèi)徑的標準值）更小。Li等[18]的臨床薈萃分析顯示英夫利昔單抗（5～10 mg/kg單次輸注）在高危組KD患兒初始治療或IVIG治療失敗后的挽救治療值得肯定。Hamada等[19]RCT顯示對于高風險KD，IVIG聯(lián)合環(huán)孢素組CALs的發(fā)生率優(yōu)于IVIG標準治療組。本研究顯示65.71%患兒接受糖皮質(zhì)激素治療（甲潑尼龍），中位劑量為3 mg/（kg·d），反應良好，沒有涉及英夫利昔單抗和環(huán)孢素，提示大部分KDSS通過大劑量IVIG及糖皮質(zhì)激素治療病情能得到控制。最佳糖皮質(zhì)激素治療方案及何時聯(lián)合生物制劑或免疫調(diào)節(jié)劑目前沒有形成統(tǒng)一共識，需進一步RCT研究提供證據(jù)。抗休克治療方面目前血管活性藥物種類、療程及劑量無統(tǒng)一標準。呂海濤[20]推薦當液體復蘇難以維持正常血壓時，心功能正常者可選用去甲腎上腺素；心源性休克時可選用腎上腺素和多巴酚丁胺，必要時可2種血管活性藥物聯(lián)合使用。

綜上所述，KDSS是KD的一種嚴重表現(xiàn)形式，絕大部分患兒需入PICU治療。KDSS患兒CALs、IVIG抵抗發(fā)病率更高，消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、腎臟及心血管系統(tǒng)為常受累的臟器。大部分患兒對大劑量IVIG加糖皮質(zhì)激素沖擊治療反應良好。本研究存在一定局限性：（1）本研究病例數(shù)較少，統(tǒng)計學分析不夠完善；（2）本研究未行KD及KDSS的比較，不能發(fā)現(xiàn)發(fā)生KDSS的高危因素。