吲哚布芬與阿司匹林治療急性冠狀動脈綜合征有效性及安全性比較的Meta分析

崔志紅 林雪芳 姚根琴 陸英 魏菊華

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）是全球致死和致殘的主要疾病之一，ACS包括急性ST段抬高心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI）、急性非ST段抬高心肌梗死（acute non-ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI）和不穩定型心絞痛（unstable angina,UA）[1]。研究表明長期服用阿司匹林可顯著降低ACS患者心肌梗死發生率或死亡率[2]，但依然無法克服“阿司匹林抵抗”和使用阿司匹林后導致的胃腸道嚴重不良反應及出血現象[3]。吲哚布芬通過抑制血小板環氧化酶（cyclooxygenase,COX）、減少血栓烷素 A2（thromboxane A2,TXA2）的生成等多種途徑來發揮抗血小板聚集的作用[4-5]，與阿司匹林相比，其抗血小板效果更好，胃腸反應更少，出血風險更低，安全性更高[6]，但國內外缺乏吲哚布芬用于治療ACS患者的系統循證研究。本研究采用Meta分析系統評價吲哚布芬與阿司匹林治療ACS有效性和安全性的差異，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 計算機檢索 CNKI、Wanfang Data、CBM、VIP、PubMed、The Cochrane Library、Embase 等數據庫，檢索時間截止至2021年12月。英文主題詞：Indobufen、Aspirin、acute coronary syndrome、myocardial infarction、unstable angina；中文主題詞：吲哚布芬、阿司匹林、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死、不穩定型心絞痛，采取主題詞與自由詞相結合的方法檢索。

1.2 文獻選擇標準

1.2.1 納入標準 （1）研究設計：隨機對照試驗（RCT）；（2）研究人群：均確診為 ACS（包括 STEMI、NSTEMI、UA），患者性別、年齡不限；（3）干預措施：試驗組給予吲哚布芬單藥或聯合治療，對照組給予阿司匹林單藥或聯合治療。

1.2.2 排除標準 （1）采用其他療效評價指標的文獻；（2）實驗樣本數據不全；（3）重復發表的文獻；（4）藥物動力學研究；（5）Meta分析、綜述。

1.3 結局指標 （1）主要不良心血管事件（major adverse cardiac events,MACE）發生率；（2）腦卒中發生率；（3）主要出血事件發生率；（4）心絞痛癥狀有效率；（5）血小板聚集率（platelet aggregation rate,PAR）；（6）不良反應發生率。

1.4 資料提取與質量評價 閱讀全文后，提取作者、發表時間、樣本量、性別、年齡、研究周期、干預措施及結局指標等。根據納入和排除標準，至少由2名評價員分別獨立篩選文獻，對納入文獻獨立進行資料提取和質量評價，然后交叉核對，如有分歧，通過第三者協商解決。采用Cochrane Reviewer Handbook 5.3中RCT的偏倚風險評價標準評估每項研究的質量。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3統計軟件。二分類變量采用RR，連續型變量采用WMD，每個數據均以95%CI來表示其效應量。使用I2評估各項研究之間的異質性；如果I2＜50%且P＞0.10，認為納入文獻之間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；反之則認為所納入的文獻之間異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，同時對文獻的異質性來源加以分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初篩共獲得相關文獻136篇，剔除重復文獻75篇，通過閱讀標題、摘要與全文剔除52篇，最終納入9篇文獻[7-15]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本信息 納入的9篇文獻中總病例數為762例，其中試驗組381例，對照組381例。9篇研究均為中文文獻，療程為1周至6個月。試驗組與對照組基線情況具有可比性，納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 納入研究的質量評價 納入的9篇研究均是RCT，所有文獻均采用隨機分組，其中4篇提及隨機數字表法，所有文獻結局指標完整，無病例丟失，無其他偏倚情況，詳細文獻質量評價信息見表2。

表2 納入研究的質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 MACE發生率 共9項研究[7-15]報道了MACE發生率，各研究間無統計學異質性（I2=0%，P＞0.10），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者MACE發生率低于對照組，差異有統計學意義（RR＝0.60，95%CI：0.43～0.84，P＜0.01），見圖 2。

圖2 兩組患者主要不良心血管事件發生率比較

2.4.2 腦卒中發生率 共有2項研究[12，15]報道了腦卒中發生率。各研究間異質性較小（I2=21%，P＞0.10），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組患者腦卒中發生率比較差異無統計學意義（RR＝0.71，95%CI：0.15～3.50，P ＞0.05），見圖 3。

圖3 兩組患者腦卒中發生率比較

2.4.3 主要出血事件發生率 共6項研究[7-9，11-13]報道了主要出血事件發生率，各研究間異質性較?。↖2=0%，P＞0.10），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者主要出血事件發生率低于對照組，差異有統計學意義（RR＝0.50，95%CI：0.28～0.90，P＜0.05），見圖 4。

圖4 兩組患者主要出血事件發生率比較

2.4.4 心絞痛癥狀有效率 共6項研究[7-10，13，15]報道了心絞痛癥狀有效率，各研究間異質性較?。↖2=0%，P＞0.10），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者心絞痛癥狀有效率高于對照組，差異有統計學意義（RR＝1.15，95%CI：1.00～1.32，P＜0.05），見圖5。

圖5 兩組患者心絞痛癥狀有效率比較

2.4.5 PAR 共 6 項研究[7-9，11，13，15]報道了 PAR，各研究間異質性較大（I2=88%，P＜0.01），采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組患者PAR比較差異無統計學意義（WMD=-1.74，95%CI：-5.00～1.51，P ＞0.05），見圖 6。

圖6 兩組患者血小板聚集率比較

2.4.6 不良反應發生率 共8項研究[7-13，15]報道了不良反應發生率，各研究間異質性較?。↖2=17%，P＞0.10），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（RR＝0.48，95%CI：0.33～0.71，P＜0.01），見圖 7。

圖7 兩組患者不良反應發生率比較

2.5 敏感性分析與發表偏倚 逐個剔除文獻，評估每個研究對合并RR的影響，結果表明，RR的統計學合并結果是可信的。對納入研究的MACE發生率制漏斗圖，觀察漏斗圖可見，各研究分布較為對稱，提示發表偏倚較小，見圖8。

圖8 兩組患者主要不良心血管事件發生率比較的漏斗圖

3 討論

ACS發病急且病情嚴重，是造成心源性死亡的重要原因，阿司匹林是治療ACS的基石，得到國內外臨床指南的Ⅰ類推薦。有研究報道，5%～60%患者服用阿司匹林存在“阿司匹林抵抗”，血栓性事件復發率增高[16]。吲哚布芬也是血小板COX抑制劑，和阿司匹林不同，它是可逆性抑制COX-1的活性，從而抑制TXA2途徑對血小板的活化。吲哚布芬對血小板的選擇性高、耐受性較好[17]。楊霞等[18]薈萃分析了吲哚布芬與阿司匹林及其他抗血小板藥物在心腦血管疾病中的有效性及安全性，在有效性方面，差異無統計學意義，在安全性方面，吲哚布芬優于阿司匹林及其他一些抗血小板藥物。

本研究納入了國內相關的RCT進行Meta分析，結果顯示：對于ACS患者，試驗組患者MACE發生率、主要出血事件發生率、不良反應發生率均低于對照組，且心絞痛癥狀有效率高于對照組。潘小玉等[19]薈萃分析了吲哚布芬對比阿司匹林治療UA的有效性及安全性，其療效優于阿司匹林，且安全性更高，和本研究結果一致。

本研究也存在一定局限性：（1）納入的RCT都是國內的研究，病例數不多，文獻質量參差不齊；（2）部分研究未描述隨機方法及分配隱藏方法，不排除存在選擇性偏倚和實施偏倚。

綜上所述，吲哚布芬具有良好的臨床療效和安全性，可作為阿司匹林的替代藥物，該結果尚需更多大樣本的RCT的驗證。