骨髓增生異常綜合征去甲基化治療的研究進展

唐琳潔 羅泉芳 王薇

關鍵詞：骨髓增生異常綜合征、去甲基化藥物、阿扎胞苷、地西他濱

Key words：Myelodysplastic syndromes、Hypomethylating agent、Azacitidine、Decitabine

【中圖分類號】 R551.3 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）09--01

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干細胞的克隆性疾病，其臨床特征為外周血細胞減少、無效造血、發育異常和高風險轉化為急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）[1]。近年的研究表明，DNA甲基化的異常是導致MDS疾病發生和發展的重要因素之一，應用去甲基化藥物有恢復腫瘤抑制基因的功能，從而逆轉MDS的疾病進展，是目前治療MDS的主要方法[2]。本文對HMAs治療MDS的研究進展進行綜述。

1 MDS的發病機制

MDS的發病與多種因素有關，如表觀遺傳學、細胞遺傳學、免疫系統、體細胞基因突變、骨髓微環境異常等。表觀遺傳學改變是指基因表達發生克隆性、可遺傳變化但不伴有核苷酸序列的改變。DNA甲基化是惡性腫瘤表觀遺傳學修飾的主要方式之一，主要發病機制為DNA甲基化誘發DNA 穩定性、DNA構象、染色質結構、蛋白質與DNA之間相互作用方式改變，對相應基因的表達進行調控。人類基因轉錄調控區附近存在部分CpG島，一旦發生甲基化，會造成基因表達異常，若抑癌基因啟動子高甲基化抑制抑癌基因表達，難以發揮抑癌效應[3]。

2 HMAs的作用機制

DNA甲基化是表觀遺傳學最重要的修飾途徑之一，由DNA甲基轉移酶催化。DNA甲基化是指經DNMT介導，在胞嘧啶與鳥嘌呤二核苷酸的胞嘧啶 5-碳位共價鍵上與1個甲基基團相結合，促進5-甲基胞嘧啶形成。細胞惡性轉化早期主要表現為 DNA甲基化異常，特殊基因的高甲基化伴隨總體低甲基化，可使抑癌基因失去活性，進而導致腫瘤的發生與發展[4]。對于DNA甲基化異常的治療目前主要有兩種途徑，其一，以抑癌基因高甲基化為靶向進行的去甲基化治療，目的在于恢復抑癌基因的表達。其二，以癌基因低甲基化為靶向的甲基化治療，目的在于抑制癌基因的表達。MDS表現為總體DNA高甲基化，HMAs經誘導蛋白酶體降解和共價與DNMT結合，使DNA甲基化狀態解除減低CpG島甲基化水平，促進抑癌基因功能恢復，改善MDS患者輸血依賴、血細胞水平與身體狀況[5]。

3 HMAs治療MDS的臨床療效

去甲基化藥物是一種相對強度較低的化療藥物，目前被FDA批準的用于治療MDS的去甲基化藥物包括地西他濱（Decitabine，DAC）和阿扎胞苷（Azacitidine，AZA），DAC 2008年9月在國內上市，AZA 2018年2月在國內獲批。

3.1 地西他濱（Decitabine，DAC）：DAC是胞苷的脫氧核苷酸類似物，其100%與DNA結合，抑制DNA甲基轉移酶導致抑癌基因的重新表達。高劑量導致DNA交聯和DNA合成阻滯，發揮細胞毒作用;低劑量不可逆抑制DNA甲基轉移酶，發揮去甲基化作用，DAC由胞苷脫氨酶代謝，通過非腎臟代謝過程迅速消除[6]。在Ⅲ期隨機對照臨床試驗（D-0007）中，其中89例接受地西他濱治療，81例接受單純支持治療，地西他濱組總有效率、血液學改善和細胞遺傳學緩解率分別為17%、13%和35%，明顯高于支持治療組，地西他濱組向AML轉化或進展至死亡的時間長于單純支持治療組，分別為12.1個月和7.8個月[7]。基于這些研究結果，FDA批準地西他濱用于治療MDS。

3.2 阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）：AZA屬于胞嘧啶類似物，影響基因表達、DNA合成與代謝、細胞分化，產生細胞毒性，促進細胞快速分裂死亡[8]。AZA治療MDS通過對骨髓中異常造血細胞的直接細胞毒作用、DNA去甲基化活化發揮作用。最大限度抑制DNA甲基化濃度對DNA的合成無明顯抑制作用，而低甲基化對機體過度甲基化的抑癌基因的正常功能恢復可起到促進作用，細胞毒作用可將喪失正常生長調控的快速分裂細胞如腫瘤細胞殺滅，發揮殺傷腫瘤細胞作用。AZA由胞苷脫氨酶代謝，主要通過腎清除消除。美國FDA基于癌癥和白血病協作組B（CAL-GB）一項Ⅲ期臨床試驗（CALGB-9221）的結果批準了阿扎胞苷上市[9]，該臨床試驗比較了阿扎胞苷和支持治療的療效，結果顯示阿扎胞苷組有效為60%，而對照組有效率僅5%，阿扎胞苷組轉化為AML的比例為15%，中位時間為21個月，而支持治療組轉化為AML的比例為38%，中位時間為13個月，（P=0.007），證實阿扎胞苷可有效減少患者輸血要求，提高患者生存質量，延長患者向AML轉化或生存的時間。在一項國際多中心 Ⅲ 期 臨 床 試 驗 研 究 （AZA-001）中，對358例高危MDS患者隨機使用AZA 7d標準方案與傳統治療方案，結果顯示AZA治療組與傳統治療組的總反應（OR）率分別為71%與48%，擺脫輸血依賴率分別為45%與11.4%，總體生存時間（OS）分別為24.5個月與 15.0個月（P=0.0001），向AML進展的中位時間分別為17.8個月與11.5個月（P<0.0001），證實阿扎胞苷治療高危MDS患者在OR率、OS以及延緩向白血病轉化方面優于傳統治療[10]。

當然，部分MDS患者對HMAs治療無應答，對于初始治療有效的患者，因HMAs無法徹底消除惡性克隆，其維持療效時間有限，一般中位生存時間約2年。故探索以HMAs為基礎的聯合治療方法，將有可能改善 HMAs單藥治療的局限性。Mikkael 等[11] 比較了阿扎胞苷聯合來那度胺及阿扎胞苷單藥治療高危MDS的總反應率（ORR）和 OS，結果表明對于高危MDS患者兩者無顯著差異，而對于慢性粒-單核細胞白血病（CMML）患者聯合用藥可獲得更高ORR，而OS率在Chr5abn、-7 和 17p 的患者中卻比單藥治療更低。Gao等[12]比較地西他濱單藥和地西他濱聯合CAG方案（阿糖胞苷、阿克拉霉素、粒細胞集落刺激因子）治療MDS或 AML患者，聯合組OR率60%，其中CR率43%，伴復雜核型患者CR率高達53.3%，中位OS為14個月，中位無病生存時間為18個月。

4 HMAs治療MDS的安全性分析

去甲基化藥物的不良反應主要表現為血液學毒性及非血液學毒性。血液學不良反應未血小板減少、中性粒細胞缺乏等，其中主要的3-4級不良反應為骨髓抑制（21.6%），但該抑制是暫時的、不會累積，常出現于早期化療周期中，且隨著療程進展獲得反應后骨髓抑制情況會逐漸降低;非血液學毒性為感染、發熱、胃腸道功能紊亂、肝腎功能損害、注射部位皮膚反應等。有報道，阿扎胞苷可引起急性間質性肺炎、中毒性腦病等[13]。陳亞麗等[14]對38例中高危MDS患者在常規治療的基礎上使用低劑量地西他濱治療，研究結果顯示，38例共完成115個周期治療，治療有效率為73.68%，Ⅲ一Ⅳ度貧血、中性粒細胞減少、血小板減少、感染、出血發生率分別為37.39%、40.87%、40.00%、13.91%、1.74%，治療30d內無死亡患者，無藥物不良反應停藥病例，骨髓抑制期死亡率7.9%，提示中高危MDS患者療效滿意，嚴重不良反應發生率低，患者耐受性好。

5小結

甲基化異常在MDS發病機制中具有重要作用，去甲基化治療能明顯改善MDS患者預后，延長生存時間，改善生存質量，且安全性能良好。故目前去甲基化藥物是MDS重要的治療藥物，但其發揮效用的機制、選擇何種去甲基化藥物治療及藥物聯合應用等方面仍須進一步研究，以去甲基化藥物為核心的MDS治療方案仍需大樣本臨床案例證實治療的合理性與安全性。

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