益肺通絡湯替代肺癌術后預防性抗生素治療的研究

張穎，朱佳，王謙，鎮海文，孫太旭，管仲，鄒浩生，殷明，章斌

(南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029)

肺癌是中國乃至全球最常見的惡性腫瘤，且為首位的癌癥死亡原因，嚴重威脅人類健康。根治性手術仍是目前唯一可使肺癌患者獲得治愈的治療方式。由于肺癌患者術前可能伴有呼吸道微生物定植，合并吸煙史，糖尿病、慢阻肺等基礎疾病；術中單肺通氣及手術操作導致氣道分泌物增多、肺泡萎陷、肺不張；術后咳痰不利等多種因素的存在，術后肺部感染的風險增加[1]，常需使用抗生素預防感染的發生[2-3]。近年來伴隨快速康復外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念應用到肺癌患者的臨床實踐，微創胸腔鏡技術，圍術期最佳的鎮痛管理，肺功能鍛煉、營養管理及心理輔導治療等一系列措施[4]，大大降低了患者圍術期的應激反應，加快了術后的康復，減少了感染等并發癥的發生[5]。《抗菌藥物臨床應用指導原則》[6]明確規定Ⅱ、Ⅲ類手術抗生素預防用藥時間不超過24 h，同時對用藥品種、用藥時機也進行了規定。然而，臨床用藥不合理現象仍然較為普遍[7]。有文獻報道超過80%的Ⅱ類切口患者術后抗生素使用療程大于48 h[8]。不合理的抗菌藥使用會導致耐藥菌株的增加和醫療資源的浪費[9]。如何做到既縮短圍術期抗菌藥物的使用療程，又保證患者的安全減少肺部感染的發生，這是困擾臨床醫生的主要問題。中醫藥在治療肺部感染方面具有獨特優勢[10]，本研究以非小細胞肺癌術后肺虛絡瘀型患者為研究對象，評價口服益肺通絡湯替代術后預防性抗生素治療的安全性，以及其對改善患者術后癥狀、提高患者術后生活質量、促進術后康復的療效，為促進中西醫結合加速康復外科模式的建立提供臨床經驗和證據。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2021年1月—2021年7月入住江蘇省中醫院心胸外科，西醫診斷為原發性肺癌，并行胸腔鏡手術后的患者。中醫辨證屬肺虛絡瘀證，根據入排標準，共納入患者105例，隨機分為對照組和研究組，其中對照組52例，男19例，女33例，年齡29～70歲；研究組53例，男18例，女35例，年齡31～69歲。兩組患者在性別、年齡、有無吸煙史、有無糖尿病、術前的血常規、肝腎功能、KPS評分、BMI指數均差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者均由同一組手術醫生進行手術，在手術方式的選擇及手術時間上也差異無統計學意義(P>0.05)。術后病理證實兩組患者病理類型和分期上亦差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經江蘇省中醫院倫理委員會批準實施，所有患者自愿參加臨床研究，并簽署知情同意書。

表1 患者術前臨床資料及手術病理資料

1.2 診斷標準

西醫診斷標準：參照《中國原發性肺癌診療規范(2018年版)》及國際抗癌聯盟最新版TNM分期標準[11]，臨床診斷為未發生遠處轉移的早中期非小細胞肺癌。中醫診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，以患者術后第一天的臨床癥狀和舌脈為依據，符合肺虛絡瘀證。主癥：咳嗽、痰少，或痰中帶血；胸痛有定處；神疲乏力；次癥：胸悶氣短；自汗或盜汗；口干少飲。舌脈象：舌質淡胖或紫暗有瘀點，苔白或薄膩，脈細或弦。具備主癥2項及次癥1項，參考舌脈象即可診斷。

1.3 納入標準

①年齡18～70歲；②行胸腔鏡手術治療(楔形/肺葉切除)，術中快速病理證實為非小細胞肺癌，且術前未行放化療及靶向治療；③術后中醫辨證屬于肺虛絡瘀證；④意識清楚，配合治療；⑤戒煙>兩周。

1.4 排除標準

①伴有其他器官腫瘤；②合并嚴重心、肝、腎、腦功能不全，甲狀腺功能亢進等代謝性或免疫性疾病患者；③術前存在活動性感染；④術前14 d內使用抗生素治療；⑤術中出現嚴重并發癥如出血>500 mL等；⑥術中轉為開胸手術；⑦術后有活動性出血，行二次手術；⑧術后不配合治療。

1.5 治療方法

對照組處理：術前宣教，緩解患者緊張焦慮情緒，指導術后咳嗽訓練，術前2 h給予400 mL術前口服營養液。術中行雙腔支氣管內插管，手術開始后行單肺通氣，采取保護性肺通氣策略；手術采取單孔胸腔鏡下肺楔形切除術，術中送快速病理，根據病理結果決定是否行肺葉切除加淋巴結清掃術。術中留置硅膠細管接手雷式體外引流器進行胸腔引流，術后回ICU進行復蘇，術后1 h內密切觀察引流情況，如胸腔漏氣較多則改為接胸引瓶引流。術后0.5 h左右全麻清醒后拔除氣管插管，術后48 h內使用自控型鎮痛泵鎮痛，必要時給予非甾體類鎮痛藥肌注止痛對癥。術后6 h開始進食流質并過渡到正常飲食，術后第1天鼓勵下床活動。 手術開始前30 min給予頭孢米諾1 g靜滴，術后24 h內給予頭孢米諾1g bid預防感染。

研究組處理：常規處理同對照組，抗生素使用上僅術前30 min給予頭孢米諾1 g靜滴，術后不使用抗生素，術后第1天開始加用口服益肺通絡湯治療，每日1劑，水煎400 mL，分二次服(江蘇省中醫院中藥房制備提供)，連服5 d或至出院。益肺通絡湯組成：炙黃芪15 g，黨參15 g，山藥10 g，百合10 g，瓜蔞皮10 g，紅花10 g，甘草3 g，旋覆花5 g，茜草10 g，桔梗10 g，枳殼10 g。

1.6 觀察指標

1.6.1 術后早期恢復指標

術后恢復指標，包括術后切口感染、肺部感染、肺不張的情況、術后拔管時間(術后胸引管24 h無漏氣，引流量小于100 mL，胸片無明顯積氣積液)，術后住院時間。

1.6.2 圍術期每日最高體溫

記錄患者手術當日至術后3 d內每日最高體溫。記錄患者體溫正常時間：手術后至體溫恢復正常時間(當日最高腋溫低于37 ℃)。

1.6.3 血清學指標

患者圍術期血清學營養指標的變化情況，包括術前、術后1 d、3 d的血常規、肝腎功、血清C反應蛋白(C reactive protein，CRP) 、白介素6(interleukin 6，IL-6)、降鈣素原(Procalcitionin，PCT)及免疫指標水平。

1.6.4 中醫療效觀察指標

密切觀察入組患者術后第一天服藥前及術后第3天的臨床癥狀，詳細記錄并根據評分標準進行積分評定，積分越高，癥狀越重。評分原則：無癥狀或癥狀消失者為0分;輕度癥狀者為1分;中度癥狀者為2分;重度癥狀者為3分。根據癥狀積分改善情況將臨床療效分為3組：顯效、有效、無效，具體公式如下：(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。顯效：癥狀消失，積分減少>70%，有效：癥狀緩解，或30%≤積分減少<70%,無效：癥狀減輕或加重，或積分減少<30%，總有效率=(顯效例數+有效例數)/本組總例數×100%

1.6.5 生活質量評估

根據Karmofsky(卡氏,KPS,百分法)功能狀態評分標準對患者生活質量進行評估，記錄患者術前、術后3 d的卡氏評分。KPS評分標準：正常、無癥狀和體征計100分；能進行正常活動，有輕微癥狀和體征計90分；勉強進行正常活動，有一些癥狀或體征計80分；生活能自理，但不能維持正常生活和工作計70分；生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助計60分；常需要人照料計50分。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 術后感染并發癥，術后住院時間及住院費用

研究組術后感染并發癥發病率7.5%，其中肺不張2例，切口感染2例，對照組術后感染并發癥發病率7.7%，其中肺不張3例，切口感染1例，兩組患者均未出現肺部感染，術后并發癥發生率無統計學差異。研究組術后住院時間顯著短于對照組(P<0.05)，胸引管留置時間及總住院費用兩組間差異無統計學意義，見表2。

表2 兩組原發性肺癌并行胸腔鏡手術后患者術后恢復指標

2.2 術后3 d最高體溫

兩組患者術后第1至3日最高體溫均在正常范圍內波動，術后第1、2日體溫較術前顯著升高(P<0.05)，術后第3日恢復至術前水平，兩組間體溫差異無統計學意義，見表3。

表3 兩組原發性肺癌并行胸腔鏡手術后患者術后3 d每日最高體溫

2.3 治療前后中醫證候積分、臨床療效及KPS評分

治療前，即術后第1天服藥前，兩組中醫證候積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后即術后第3天，兩組患者的咳嗽、咳痰、胸痛、胸悶、氣急、口干、神疲乏力、自汗盜汗等臨床癥狀均較前有不同程度的改善；兩組中醫證候總積分均較治療前明顯減少(P<0.01)；且治療后研究組中醫證候總積分較對照組顯著減少(P<0.01)。治療后對照組總有效率73.08%，研究組總有效率為94.34%，研究組的臨床療效顯著優于對照組(P<0.01)。在兩組患者術后生活質量評估方面，治療后兩組KPS評分均較治療前顯著增加，且治療后研究組的KPS評分較對照組顯著增加(P<0.01)，見表4、5。

表4 兩組原發性肺癌并行胸腔鏡手術后患者中醫證候積分及KPS評分情況分)

表5 兩組原發性肺癌并行胸腔鏡手術后患者臨床療效情況[例(%)]

2.4 術后3 d血常規、炎癥及免疫指標

兩組患者白細胞、中性粒細胞計數在術后第1日出現顯著升高，術后第3日恢復至正常水平，兩組間無顯著差異。對照組患者術后CRP較術前顯著升高(P<0.01)，且術后第3日達高峰；研究組患者術后第1日CRP顯著升高，第3日CRP開始出現下降趨勢；研究組術后第3日CRP顯著低于對照組(P<0.05)。兩組患者炎癥因子IL-6在術后第1日較術前顯著升高，術后第3日顯著回落，研究組患者術后第3日IL-6水平顯著低于對照組(P<0.05)。患者術后PCT的變化趨勢與IL-6一致，于術后第1日達高峰，術后第3日開始回落，兩組間無顯著差異(P>0.05)。免疫指標方面，患者術后第3日IgG、IgA顯著低于術前，補體C3、C4顯著高于術前，而圍術期IgM無顯著變化(P>0.05)。研究組術后第3日IgG、IgA顯著高于對照組(P<0.01)，見表6。

表6 兩組原發性肺癌并行胸腔鏡手術后患者術后感染、炎癥及免疫指標

3 討論

術后感染是外科手術患者最常見的并發癥。由于肺癌患者多伴有高齡，自身免疫力下降，同時常規開胸手術創傷大，時間長，且胸腔內操作對肺組織及呼吸循環的侵擾較大，術后感染發生率較高。故肺癌手術都需要常規預防性使用抗生素。由于擔心術后感染對患者預后的不利影響，胸外科醫生在圍術期抗生素的使用上相對激進，使用劑量較大，療程較長。新版《抗菌藥物臨床應用指導原則》(2015)實施以來，雖然臨床不合理使用抗生素較前顯著改善，然而，國內大中心的研究顯示近年胸外科術后抗生素使用平均時間仍在48～72 h[12-13]。如何在縮短抗生素預防使用時間的同時，有效降低患者術后感染的發生，確保醫療安全、促進患者快速康復是目前普遍關注等問題。

應用抗生素預防術后感染的關鍵是在手術過程中(從切皮至切口縫合)保持手術區域組織中的抗生素濃度維持在有效范圍內(大于細菌MIC90)。2015版指導原則規定圍術期抗生素的使用時機為切皮前0.5～1 h，成人手術時間超過3 h或超過抗生素半衰期的2倍以上，或成人出血量大于1 500 mL，才需術中追加1次用藥。頭孢米諾抗菌譜類同于二代頭孢，同時具有抗厭氧菌的作用，其起效迅速，半衰期約2.5 h，1 g頭孢米諾靜脈滴注后，血藥濃度高于常見臨床分離致病菌的MIC80值的時間可達7 h以上[14]，因此我們在術前0.5 h靜滴1 g頭孢米諾后可在整個手術感染危險期維持有效的血藥濃度。

中醫藥在肺部感染防治以及肺癌的綜合治療及術后輔助治療中一直發揮著重要作用[15-16]。肺癌屬中醫“肺積”的范疇，其發生多由人體正氣虧虛，臟腑功能及陰陽失調等多因素導致肺失宣降，氣機不利，血行受阻而成瘀， 痰瘀互結阻塞肺絡，日久而形成腫塊，正虛邪實是其基本病機。朱佳教授系中華中醫藥學會肺系病分會副主任委員，江蘇省名中醫，先后師從于國醫大師周仲瑛教授、徐景藩教授，躬耕杏林四十載，臨床經驗豐富，尤其擅長肺癌疾病診治。朱教授通過長期臨床實踐總結得出肺癌針刀術后，肺絡受損，氣血耗傷，陰津不足，助運乏力，血滯成瘀，津留生痰，易虛易瘀，纏綿膠固，終至痰瘀互結，肺絡失和，肺之宣肅失調，樞機不利，因此認為肺癌術后主要病機為氣陰兩虛，痰瘀阻絡，氣機不利。其基本治法為益氣養陰潤肺、化痰祛瘀通絡，調暢臟腑氣機。并據此擬定益肺通絡湯絡方。方中黨參、黃芪合用可氣血雙補；山藥、百合以養陰生津，健脾潤肺；四藥合用共奏益氣養陰、潤肺健脾之功。朱師認為脾胃健運則后天之本得養，氣血之源得充，且培土又可生金，可進一步燮理肺金。瓜蔞皮潤燥化痰通絡、寬胸理氣止痛；紅花活血化瘀止痛；甘草味甘性平，能和中緩急止痛，三者合用取意明代醫家孫一奎“瓜蔞紅花甘草湯”，臨床多用于治療帶狀皰疹，療效頗佳。然朱佳教授通過臨床實踐發現三藥合用可清熱潤燥化瘀、緩急通絡止痛，尤適于肺癌術后胸脅隱痛伴口干、便干等氣陰不足者。旋覆花降氣化痰、桔梗宣肺化痰，二者合用，一升一降，既可化痰，又能調暢氣機，茜草主以活血化瘀通經，枳殼可理氣寬中止痛。諸藥合用，共湊養益氣養陰，化痰祛瘀，通絡止痛，調暢氣機之功。

本研究在單孔胸腔鏡微創手術及其他ERAS管理措施的基礎上，對照組術后24 h內使用頭孢米諾1 g bid，研究組術后不使用抗生素，而是于術后第一天起口服益肺通絡湯中藥治療。研究結果顯示兩組患者在術后體溫、胸引管的留置時間、感染并發癥的發病率方面無顯著差異，提示肺癌術后患者服用益肺通絡湯替代術后預防性抗生素治療是安全可行的。這一結果在國內外尚未見報道。本研究將為臨床合理減少抗生素使用，降低耐藥菌株的發生率有積極作用，在細菌耐藥嚴重威脅人類健康的當今社會具有重要意義。

ERAS是指在圍手術期采取一系列有循證依據的有效措施，以減少手術患者生理或心理的創傷應激，從而達到快速康復的目的[17]。快速康復外科是一種開放性的理念，凡是對患者術后康復有益的干預措施均應被納入。已有的ERAS干預措施雖可降低肺癌患者的應激水平，減少并發癥的發生，然而患者術后3～4 d仍有疼痛、疲倦乏力、睡眠不安、氣短等不適癥狀[18]，ERAS措施有待進一步優化。本研究結果顯示研究組應用益肺通絡湯后，患者術后第3天疼痛、咳嗽、咳痰、胸悶、氣急、神疲乏力、自汗盜汗等臨床癥狀改善顯著優于對照組，術后生活質量(KPS功能狀態評分)顯著高于對照組，術后住院時間顯著短于對照組。同時，我們對反映患者應激狀態的炎癥指標及免疫狀態的指標進行檢測。結果顯示研究組患者術后第3日的炎癥指標CRP、IL-6顯著低于對照組，而免疫指標IgG、IgA水平均顯著高于對照組。這提示益肺通絡湯可以減輕肺癌術后患者的炎癥反應，調節免疫功能，改善術后疼痛、咳嗽咳痰 、胸悶、乏力等不適癥狀，能夠有效預防術后感染、縮短住院時間，促進患者快速康復，是ERAS優化措施的有益補充。

本研究發現肺癌患者術后口服益肺通絡湯替代術后預防性抗生素治療是安全可靠的。益肺通絡湯能夠減輕患者的炎癥反應、調節機體免疫功能，顯著改善患者術后的臨床癥狀和生活質量，對臨床合理減少抗生素使用，降低耐藥菌株的發生率具有重要意義。同時，本研究為中醫藥技術融入到ERAS理念及優化措施中，促進患者快速康復提供依據。本研究存在的不足之處：樣本量少，病種比較單一，大多為早期肺腺癌患者，且由于出院早，患者術后指標的觀察時間較短。我們會在未來的研究中逐漸擴大病種，增加術后隨訪的時間，并增加相關的機制研究。