蠲痹活絡方預防奧沙利鉑引起的周圍神經毒性的臨床觀察

邢益陽，宋仲潔*，趙景芳

(1.南京中醫藥大學江陰附屬醫院，江蘇 江陰 214400；2.無錫市中醫院，江蘇 無錫 214400)

我國癌癥的發病率遠遠高于其他國家，化療已成為治療癌癥一種不可或缺的手段，常用的化療藥物有順鉑、奧沙利鉑、長春堿類、紫杉醇類，但化療藥物往往會帶來一系列不良反應，例如消化道反應、血液毒性及周圍神經毒性等，會嚴重影響患者的生存質量，對生活造成極大的不便[1]。化療引起的周圍神經病變是由抗腫瘤藥引起的最常見的副作用之一，目前的患病率已從19%上升到85%以上[2]。臨床上周圍神經毒性以感覺神經病變為主，可伴有不同強度和持續時間的運動和自主神經變化，主要表現為患者四肢體感覺異常，有針刺感，麻木疼痛，影響患者生活運動，嚴重時會影響治療化療計劃[3]。其在癌癥患者中有較高發病率，周圍神經毒性目前尚無單一有效的預防方法。本課題將研究蠲痹活絡方外洗患者四肢預防奧沙利鉑引起的周圍神經毒性，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從南京中醫藥大學江陰附屬醫院2021年1月——2021年6月中選擇使用奧沙利鉑化療的病例78例，按照數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組39例。其中胃癌46例，腸癌32例，男42例，女36例，平均年齡(49.15±4.96)歲，平均體質量(59.78±11.32)kg，以上數據差異無統計學意義(P>0.05)。本課題通過江陰市中醫院倫理委員會批準。

1.2 納入標準

①腫瘤診斷標準按照《臨床腫瘤內科學》[4]；②經病理學或細胞學證實為惡性腫瘤；③年齡18～80歲；④均適合應用奧沙利鉑化療；⑤行為狀態KPS評分在60分以上，預計生存期在3個月以上；⑥患者及其家屬知情同意參加研究，并簽署知情同意書，依從性好。

1.3 排除標準

①有腦轉移，且精神癥狀未得到控制者；②精神疾病患者；③合并活動性結核及其他嚴重的感染性疾病者；④原有神經系統疾病者；⑤原有末梢感覺異常的糖尿病患者；⑥皮膚易過敏或存在皮膚病變者。

1.4 治療方法

對照組采用僅奧沙利鉑化療方案治療，奧沙利鉑靜滴130 mg/m2；觀察組采用奧沙利鉑聯合蠲痹活絡方外洗治療方案，奧沙利鉑靜滴130 mg/m2，靜滴結束當天進行蠲痹活絡方外洗，生黃芪30 g，桂枝片10 g，當歸10 g，制川烏(先煎)9 g，淫羊藿10 g，川芎片10 g，豨簽草30 g，紅花片15 g，細辛6 g，加水煎至3 000 mL，先用藥液熏患者四肢直至藥液溫度降至40 ℃后，四肢進行浸泡30 min，連續外洗3周。觀察并記錄周圍神經毒性等級及發生率。

1.5 血清NGF檢測

在治療前一天和最后一天治療結束后取靜脈血3 mL，4 000 r/min離心5 min后取上層血清0.2 mL于-80 ℃保存，采用酶聯免疫吸附法檢測血清NGF水平。

1.6 周圍神經毒性分級判定

按Levi專用感覺神經分級標準。0級：無；1級：感覺異常或感覺遲鈍(遇冷引起)，1周內可完全消退；2級：感覺異常或感覺遲鈍，21 d內可完全消退；3級：感覺異常或感覺遲鈍，21 d內不能完全消退；4級：感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙。總發生率=(1級+2級+3級+4級)/總例數×100%。

1.7 Karnofsky功能狀態評分

在兩組患者化療前進行KPS評分并記錄，直至治療結束后最后一天對患者進行KPS評分并記錄。

1.8 實驗室檢查結果指標

在兩組患者治療前以及治療療程結束后，采用Alpine BioMed ApS 肌電圖/誘發電位儀檢測脛神經和腓腸神經的感覺神經(SCV)、運動神經(MVC)傳導速度。

1.9 統計學方法

2 結果

2.1 兩組對血清NGF水平的影響

根據結果顯示，化療前對照組與觀察組差異無統計學意義(P>0.05)；化療后，觀察組血清NGF水平顯著高于對照組，具有統計學差異(χ2=8.49，P<0.05)，見表1。

表1 兩組腫瘤化療所致周圍神經毒性患者血清NGF水平化療前后對比

2.2 兩組對周圍神經毒性程度和發生率的影響

兩組患者化療后，對照組周圍神經毒性0級18例，1級18例，2級6例，3級3例，4級0例，總發生率為69.23%；觀察組周圍神經毒性0級22例，1級13例，2級4例，3級0例，4級0例，總發生率為43.59%，顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組腫瘤化療所致周圍神經毒性患者化療后周圍神經毒性程度和發生率對比(例)

2.3 兩組對KPS評分的影響

化療前，對照組與觀察組KPS評分差異無統計學意義(P>0.05)；化療后，觀察組KPS評分顯著高于對照組，差異具有統計學意義(χ2=6.82，P<0.05)，見表3。

表3 兩組腫瘤化療所致周圍神經毒性患者化療前后KPS評分對比分)

2.4 兩組對感覺神經和運動神經傳導速度的影響

治療前兩組脛神經、腓腸神經感覺神經和運動神經傳導速度差異無統計學意義(P>0.05)；化療后兩組傳導速度都有所下降，但觀察組下降程度顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組腫瘤化療所致周圍神經毒性患者神經傳導速度對比

2.5 不良反應評價

經3周治療后，觀察組患者皮膚未出現過敏、皮炎、色素沉著等其他不良反應。

3 討論

化療藥物在世界范圍內被用作癌癥臨床治療的一線藥物，包括鉑類藥物(如卡鉑、順鉑和奧沙利鉑)、紫杉醇類藥物(如紫杉醇和多西紫杉醇)、長春新堿類藥物(如長春新堿和長春花堿)等,這些藥物通過針對活躍生長和分裂的癌細胞發揮作用[5-6]。然而，這些藥物也會影響正常的健康細胞，并引起各種副作用，如惡心、頭暈、疲勞、嗜睡和失眠等。因此在使用抗腫瘤藥物期間，患者常常遭受進行性、持續性、不可逆和劑量受限的神經損傷[7]。在這些影響中，化療藥物對周圍神經系統的損害會導致周圍神經病變亦為周圍神經毒性，是影響化療療效的重要問題[8]。周圍神經毒性是一種常見的由抗腫瘤藥物引起的運動神經、感覺神經和自主神經損傷引起的不良反應，其中感覺神經損傷在臨床上最為突出[9-11]。基于周圍神經毒性的發病機理，已開發出多種藥物，可通過阻斷離子通道，靶向炎性細胞因子和對抗氧化應激來預防或治療,但臨床效果均不佳[12]。周圍神經毒性主要分為兩種類型:一種是在用藥后數小時或數天內發生的急性、以冷觸發為主的神經病變，另一種是在用藥后數周或數月后發生的慢性感覺神經病變(多周期用藥)，其嚴重程度通常與化療藥物的累積劑量成正比[13-16]。在化療過程中，若減少化療劑量會無法達到治療效果，這種情況給臨床治療帶來了很大困難。故解決化療藥物引起的周圍神經毒性是治療癌癥不可或缺的一步。

神經生長因子(NGF)是主要的神經營養因子之一，其作用是調節神經元的生長、維持和存活。該因子對前腦基底核、膽堿能神經元有營養作用[17]。NGF水平的降低與糖尿病神經病變的發生之間的相關性已經被充分證明[18]。NGF在周圍神經毒性患者中的作用也進行了研究，癌癥患者化療后出現血清NGF水平降低[19-22]。在動物模型中，外源性NGF可以預防順鉑和紫杉醇誘導的周圍神經病變[23]。故以NGF水平作為衡量周圍神經毒性的重要指標。本課題研究表明，在治療前對照組與觀察組差異無統計學意義(P>0.05)；化療后，觀察組血清NGF水平顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，表明蠲痹活絡方外洗可以緩解周圍神經毒性。

手足末梢麻木、針刺感、疼痛及感覺異常，遇冷加重是外周神經毒性最主要的癥狀，與中醫學“痹癥”的臨床表現相吻合。“痹”者，閉也，閉塞不通之意。《素問·五臟生成》曰：“血凝于膚者，為痹。”沈金鰲在《雜病源流犀燭》中指出：“麻，氣虛是本，風痰是標；木，死血滯于內，而外挾風寒，陽氣虛敗，不能運動。”故化療所致神經毒性的基本病機是由于化療藥物乃藥毒之品[24]，損傷機體陽氣、營血，造成氣虛不運，溫煦不足，推動無力，則四肢末梢經絡閉阻不通，筋脈失養，最終出現四肢末梢疼痛、麻木等癥狀[25]。《黃帝內經》中多處提及其病機是血氣運行澀滯。《素問·痹論》中有“病久入深，營衛之行澀，經絡時疏，故不通”之句，其他如“脈澀曰痹”(《素問·平人氣象論》)，“痹在于脈則血凝而不流”，“濕氣藏于血脈之中，分肉之間，久留而不去，遇風寒則血氣凝結，與故邪相襲，則為寒痹”(《靈樞·賊風》)等[26]。外周神經毒性臨床表現為：給藥間隔時間越短，總積累量越大，神經毒性的嚴重性越高，如不加以干預，患者將面臨化療藥物減量甚至治療中斷的困境，且明顯影響患者的心理狀況及生活質量。《靈樞·調經論》云：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣而不流，溫則消而去之。”經脈喜溫而惡寒，血氣在經脈中，寒者泣澀，溫者通利。其治療應包括補氣養血、活血化瘀、調和營養健康。蠲痹活絡方的方中黃芪益氣生血，當歸養血活血，淫羊藿、川烏溫陽祛風除濕，桂枝溫通經脈，紅花、川芎活血祛瘀、通絡止痛，細辛散寒祛風，豨薟草祛風通經活絡，全方共奏益氣養血、溫經散寒，活血通絡之功。奧沙利鉑誘導的周圍神經毒性還有一個顯著的特征，即冷刺激時肢體遠端麻木感增強，加熱條件下麻木感會緩解，故使用煎制后的適溫藥液熏患者四肢直至藥液溫度降至40 ℃以下。

本研究結果表明，化療后觀察組周圍神經毒性發生程度及發生率顯著低于對照組(P<0.05)；化療后觀察組KPS評分顯著高于對照組(P<0.05)；化療后兩組傳導速度都有所下降，但觀察組傳導速度下降程度顯著低于對照組(P<0.05)。化療后通過外洗蠲痹活絡方能夠降低周圍神經毒性發生程度和發生率，提高患者生活質量，減少由于周圍神經毒性導致化療劑量減少或停止的事件發生，減少治療費用，讓治療順利完成。但是由于樣本數量有限，我們還需更多臨床試驗來論證，為減少化療導致不良反應進一步打下基礎，并且制劑使用簡便，便于臨床推廣。