PET/CT代謝參數及臨床特征用于診斷非小細胞肺癌表皮生長因子受體基因突變

李 珅，王 璐，孫藝珊，辛 軍

(中國醫科大學附屬盛京醫院核醫學科，遼寧 沈陽 110004)

肺癌發病率和死亡率均高居惡性腫瘤前列，其中約85%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)[1]；早期NSCLC癥狀隱匿，多數患者就診時已錯失根治性手術機會。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突變為NSCLC最常見的基因突變。研究[2]表明，酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)可延長晚期NSCLC伴EGFR突變患者的總生存時間。病理是診斷EGFR突變的金標準，但穿刺活檢有創，可能引發氣胸等并發癥，且部分患者無法耐受[3]。18F-FDG PET/CT成像已廣泛用于診斷NSCLC及評估療效。前期研究[4-5]發現，EGFR突變型與野生型NSCLC的最大標準攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)、腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume, MTV)及病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis, TLG)存在明顯差異，且女性、腺癌及無吸煙史NSCLC患者發生EGFR突變的概率更高[6-7]。本研究觀察PET/CT代謝參數和臨床特征用于診斷NSCLCEGFR突變的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018年1月—2021年6月127例于中國醫科大學附屬盛京醫院接受PET/CT檢查的經病理確診NSCLC患者，男62例，女65例，年齡36～83歲，平均(60.9±8.6)歲；隨機抽取15例(EGFR突變型7例、野生型8例)為驗證集，將其余112例按7∶3比例隨機分為訓練集(n=77)及測試集(n=35)，并根據EGFR基因檢測結果分為突變型組(n=55)及野生型組(n=57)。納入標準：①檢查前未接受抗腫瘤治療；②于檢查前或后2周內接受EGFR基因檢測；③原發灶最大徑≥1 cm。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②腫瘤鄰近縱隔，或因邊界不清等難以準確測出代謝參數。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 檢查前囑患者禁食6 h以上，控制其空腹血糖<11.10 mmol/L。經靜脈注射18F-FDG 3.70～5.55 MBq/kg后，囑患者安靜休息1 h。采用 GE Discovery Elite PET/CT掃描儀，GE MINI trace Ⅱ回旋加速器生產的18F-FDG，放射化學純度>95%。囑患者仰臥，掃描顱頂至股骨中段水平；CT參數：管電壓140 kV，自動管電流(180～240 mA)，層厚3.75 mm；PET參數：3D采集模式，層厚3.75 mm，每個床位采集1.5 min，依據患者身高采集6～7個床位。采用三維有序子集期望最大化算法重建PET/CT圖像，迭代2次后上傳至GE AW 4.6工作站。

1.3 圖像分析 由核醫學科具有1年PET/CT操作經驗的醫師和具有5年工作經驗的主治醫師各1名于AW工作站采用半自動方法測量NSCLC原發灶的SUVmax，并以40% SUVmax為閾值對原發灶進行容積分割，得到平均標準攝取值(mean standard uptake value, SUVmean)和MTV并計算TLG：TLG=MTV×SUVmean[8]；意見不一致時，提請具有15年工作經驗的核醫學科副主任醫師進行判斷。

1.4 統計學分析 采用SPSS 25.0統計分析軟件。以±s表示符合正態分布且方差齊的計量資料，采用兩獨立樣本t檢驗；以中位數(上下四分位數)表示非正態分布的計量資料，采用非參數秩和檢驗；以頻數表示計數資料，采用Pearsonχ2檢驗或Fisher精確概率法。采用GE IPM statistics V 2.3.0(IPMs)，以單因素和多因素logistic回歸分析篩選參數以構建診斷模型，并進行5次交叉驗證。以活檢或手術病理結果為金標準，繪制訓練集及測試集受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，評估模型診斷EGFR突變的效能；最后將模型載入IPMs“Predict or radscore”模塊，輸入內部驗證集數據，以EGFR基因檢測結果為參考標準，評估模型診斷EGFR突變的準確率。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

突變型組女性及腺癌占比均高于野生型組(P均<0.05)，而原發灶最大徑、MTV及TLG均小于野生型組(P均<0.05)。見表1及圖1、2。

以TLG、MTV、SUVmax和SUVmean診斷NSCLCEGFR突變的ROC曲線下面積(area under the curve, AUC)分別為0.68、0.66、0.63和0.63。見圖3。

經單因素logistic回歸分析篩選后，初步獲得MTV、TLG和性別3個參數；再經多因素logistic回歸分析，最終保留TLG和性別2個參數，繪制預測NSCLCEGFR突變風險的列線圖(圖4)并建立模型；該模型在訓練集診斷EGFR突變的AUC為0.72、準確率為67.53%(52/77)，在測試集的AUC為0.67、準確率為71.43%(25/35)，見表2和圖5，在驗證集診斷NSCLCEGFR突變的準確率為66.67%(10/15)。

表1 訓練集及測試集112例EGFR突變型與野生型NSCLC患者臨床特征和PET/CT代謝參數比較

圖1 EGFR野生型NSCLC患者，男，63歲 A.PET圖示左肺上葉高代謝腫塊(箭)，SUVmax=10.75，SUVmean=7.31，MTV=28.34 cm3，TLG=207.17； B.CT圖示左肺上葉4.5 cm×3.4 cm病灶(箭)； C.全身最大密度投影(maximum intensity projection, MIP)圖示左肺上葉病灶(箭)，影像學TNM分期為Ⅳ期

圖2 EGFR第19號外顯子缺失突變型NSCLC患者，女，49歲 A.PET圖示左肺上葉高代謝結節(箭)，SUVmax=20.30，SUVmean=12.93，MTV=4.17 cm3，TLG=53.92； B.CT圖示左肺上葉2.8 cm×2.0 cm病灶(箭)； C.全身MIP圖示左肺上葉病灶(箭)，影像學TNM分期為Ⅳ期

圖4 預測NSCLC EGFR突變風險列線圖 對TLG和性別(gender)進行標準化處理并重新賦值，各繪制一條橫軸線，并在橫軸線上找到每例患者的對應值；以該點為起點，向上繪制一條垂直線至分數值(Points)軸線，得出TLG和性別的分數，并在總分數值(Total Points)軸線上找到二者分數相加之和的值，以該點為起點，向下繪制一條垂直線至風險系數(Risk)軸線上，該對應系數代表NSCLC患者發生EGFR突變的風險

表2 以TLG及性別構建的診斷模型診斷訓練集及 測試集NSCLC EGFR突變的效能

圖3 PET/CT代謝參數診斷NSCLC EGFR突變的ROC曲線

3 討論

近年來，對于NSCLC已進入靶向治療的新時代。EGFR-TKIs可延長NSCLC伴EGFR突變患者的無病生存期及總生存期[9]，而EGFR野生型NSCLC患者則獲益不大[10]，使得快速鑒別靶向治療獲益人群至關重要。

PET/CT已廣泛用于診斷NSCLC及評估療效。已有學者觀察PET/CT代謝參數反映NSCLCEGFR突變的能力，如CHO等[11-12]發現EGFR突變型組SUVmax顯著低于野生型組。本研究突變型組與野生型組患者SUVmax差異無統計學意義，與CAICEDO等[13]的結論一致；分析原因，可能在于SUVmax多反映腫瘤組織代謝最活躍處的18F-FDG攝取值，其用于診斷EGFR突變的效能易受患者個體差異、采集設備和樣本量等因素影響。相比SUVmax，體積代謝參數TLG和MTV能更好地反映腫瘤代謝狀況。本研究發現突變型組女性及腺癌占比均高于野生型組，而原發灶最大徑、MTV及TLG均小于野生型組，與CHANG等[14]的結果基本一致。

YANG等[15]結合MTV與吸煙史構建模型，其診斷NSCLCEGFR突變的AUC為0.70。LV等[16]根據SUVmax、吸煙史、性別及病理類型建立模型，其診斷NSCLCEGFR突變的AUC約為0.70。姜陽等[17]則以MTV、SUVmax、性別及原發灶最大徑構建模型，其診斷NSCLCEGFR突變的AUC為0.78，準確率為73.30%。本研究對PET/CT代謝參數和臨床特征進行多重篩選，最終選取TLG和性別構建模型，診斷訓練集、測試集EGFR突變的AUC分別為0.72、0.67，準確率為67.53%、71.43%；AUC均低于0.80，可能與樣本量小及ROI選取有關。內部驗證結果顯示，該模型診斷驗證集NSCLCEGFR突變的準確率為66.67%(10/15)，表明其穩定性和可重復性均較好。

本研究的主要局限性：①為回顧性研究，且樣本量小；②難以避免醫師主觀因素對于測量結果的影響；③未分析吸煙史及血清腫瘤標記物等臨床數據；④所獲模型缺乏外部數據驗證。

綜上所述，PET/CT代謝參數如TLG和臨床特征如性別等可用于診斷NSCLCEGFR突變。

圖5 以TLG和性別診斷模型診斷NSCLC EGFR突變的ROC曲線 A.訓練集； B.測試集