肺泡毛細血管發育不良發病機制及影像學研究進展

林妍冰，夏 焙

(1.汕頭大學醫學院深圳兒科臨床學院，廣東 深圳 518000； 2.深圳市兒童醫院超聲醫學科，廣東 深圳 518000)

肺泡毛細血管發育不良(alveolar capillary dysplasia, ACD)為新生兒先天性肺部疾病，可致肺部毛細血管密度減少、位置異常及肺動脈壁增厚，伴肺小葉發育不良、淋巴管擴張、遠端小動脈肌化及肺靜脈錯位等，從而引起新生兒持續性肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of newborn, PPHN)，最終可致呼吸衰竭[1-2]。1981年，JANNEY等[3]報道1例尸檢結果為ACD的足月新生兒，之后陸續報道上百例ACD，其死亡率接近100%[4]，并僅可通過肺組織活檢確診。近年來，隨著技術的不斷更新和發展，影像學診斷ACD取得了一定進展。

1 ACD病因及發病機制

1.1FOXF1基因突變 既往文獻[5]報道，約10% ACD呈家族性，提示其或為遺傳性疾病。2009年，STANKIEWICZ等[6]提出ACD與ForkheadBoxF1(FOXF1)基因突變有關。FOXF1基因位于常染色體16q24.1區，對人胚胎發育，特別是肺部發育具有重要作用[7]。一項針對嚙齒動物胚胎的研究[8]結果顯示，其胚外中胚層分化中存在FOXF1表達，而血管及造血干細胞最早出現于卵黃囊壁胚外中胚層的血島上，表明FOXF1可影響卵黃囊血管生成。有學者[9]發現多數ACD患兒存在FOXF1雜合點突變(OMIM 601089)及染色體16q24.1區基因組拷貝數變異(copy number variants, CNV)，包括FOXF1及其上游調控區涉及胎兒肺表達的長鏈非編碼RNA基因LINC01081和LINC01082。據報道[1]，FOXF1基因突變可能與肺或心臟發育異常有關，而FOXC2和FOXL1基因突變則可能與心、胃腸道、泌尿或生殖系統疾病有關，上述相關性有助于解釋ACD患兒常合并肺外畸形的遺傳學因素。此外，FOXF1亦為小鼠胚胎發育的重要轉錄調節因子。FOXF1單倍劑量不足(FOXF1 +/-)與出生后小鼠死亡率增加、肺發育不全、肺葉融合及肺血管生成減少有關[10]。

1.2 信號轉導和轉錄活化蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3) STAT3為胚胎發育、癌變、器官損傷及修復過程中細胞增殖的關鍵轉錄調節因子[11]。PRADHAN等[10]發現，FOXF1可于轉錄水平上激活STAT3，或直接與STAT3蛋白結合，以調節基因表達；且FOXF1突變抑制FOXF1和STAT3轉錄靶標表達，直接減少內皮細胞增殖及血管生成；此外，以納米粒子介導的STAT3基因可刺激FOXF1突變小鼠生成肺血管，表明STAT3或可用于治療ACD。

1.3 血清素轉運蛋白(serotonine transporter, SERT) SERT為影響出生時肺血管重塑和適應外界環境過程的重要蛋白。研究[12]表明，ACD患兒無SERT蛋白表達，而其他非ACD所致肺動脈高壓患兒SERT表達則未見明顯減少，由此推測SERT或為FOXF1下游靶標之一。SERT亦可調節血清素，而血清素水平升高可致肺動脈高壓[13]，故SERT缺乏可能為ACD患兒肺動脈高壓的原因之一。

1.4 其他 NORVIK等[14]通過解剖發現缺乏內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)小鼠肺部存在ACD表現，提示eNOS缺乏可致其肺發育不良和致死性呼吸衰竭。JOZA等[15]觀察胎兒肺部發育，發現3類信號素(class 3 semaphorins, Sema3)與神經纖毛蛋白1(neuropilin-1, Nrp1)相互作用，共同參與支氣管血管樹的早期形成及肺泡-毛細血管呼吸膜的后期發育；且Nrp1及Sema3缺乏小鼠肺組織發育嚴重缺陷，鏡下可見類似ACD的病理特征，包括毛細血管密度降低、肺靜脈擴張及位置異常和肺表面活性劑生成減少，最終導致新生小鼠出現呼吸窘迫而死亡。上述結果提示，Sema3-Nrp1信號傳導是肺血管發育的重要因素。

2 ACD病理改變

正常肺組織中，扁平狀Ⅰ型肺泡上皮細胞與肺泡毛細血管緊密相貼，有助于氣體交換；而ACD患兒肺泡間隔彌漫性增厚及肺泡毛細血管網顯著減少并遠離肺泡上皮。扁平狀Ⅰ型肺泡上皮細胞被圓柱狀Ⅱ型細胞替代[3]，此為發紺和難治性低氧血癥的病理基礎。上述病變呈彌漫性改變，導致ACD進展快，可使患兒迅速死于呼吸衰竭。多數ACD患兒動脈及支氣管附近肺靜脈和小靜脈位置異常，表現為肺動脈與相鄰肺靜脈伴行或處于同一鞘膜內，即“肺靜脈錯位”[16]，錯位的靜脈系擴張的支氣管靜脈[14]；光學顯微鏡下可見ACD肺泡及肺小葉發育不良、淋巴管擴張、肺泡間隔增厚、遠端小動脈肌化和肺小動脈中層平滑肌增生等[16]。由于ACD病情進展快且不穩定，僅約10%以下患兒經肺組織活檢確診[16]，其余ACD病例系經尸檢確診。

3 ACD影像學表現

影像學檢查ACD的主要方法為胸部X線攝片(chest X-ray, CXR)、胸部CT及肺部超聲(lung ultrasound, LUS)等；血管造影及光聲成像亦可用于診斷ACD，尚待更多臨床數據加以證實。相比CXR，胸部CT可較好地反映肺部病變程度；但ACD患兒多為新生兒或嬰幼兒，不宜對其反復多次進行CT檢查。LUS具有無電離輻射、床旁監測等優勢，可診斷肺實變、肺水腫及肺畸形等，可為檢出ACD肺部非實質性病變及監測病情變化提供影像學依據。

3.1 CXR CXR診斷肺部非實質性病變的敏感度和特異度分別為55.6%和77.5%[17]，臨床醫生常于患兒呼吸困難或血氧飽和度下降等緊急情況下以之初步探尋病因。早期ACD CXR多無明顯異常表現，之后部分患兒可出現非特異性彌漫性磨玻璃影和/或氣胸，多由醫療干預(如機械通氣)所致，與疾病本身無明顯相關。目前普遍認為CXR所示ACD肺部表現多與疾病嚴重程度不符，并不能為診斷ACD提供證據。

3.2 超聲心動圖(echocardiogram, ECHO) ECHO可有效診斷PPHN[18]、監測病情進展及評估治療效果[19]；聯合床旁LUS有助于評估PPHN潛在病因，且敏感度及特異度均高于CXR[17]。ACD的典型臨床表現為明顯發紺、呼吸窘迫和頑固性嚴重低氧血癥[16]，即PPHN癥狀，故入院時常以ECHO為首選檢查方法；但ECHO僅能診斷結構性心血管畸形所致PPHN，不能診斷ACD[20]。

3.3 LUS LUS可用于重癥監護室鑒別診斷新生兒肺部疾病和評估治療效果[21]。2019年，有學者[17]發現部分LUS表現基本正常的PPHN患兒最終被確診為ACD或動脈導管狹窄，建議對持續低氧血癥并經ECHO確診為PPHN的患兒，在啟用體外循環膜人工氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)之前，應以LUS進一步鑒別肺動脈高壓可能病因，并判斷是否需進行肺穿刺活檢，以制定合理治療方案。

圖1 LUS診斷PPHN患兒的思路[17]

LUS可見正常人肺內A線隨呼吸滑動，健康新生兒亦可于出生后數小時內見少量B線[22]，之后逐漸消失。ACD在LUS表現主要為雙肺彌漫性A線，伴肺滑動征，部分可見稀疏B線。經ECHO確診PPHN患兒LUS發現A線伴肺滑動征提示ACD可能；僅見A線時，若存在肺點征，則考慮肺氣腫；出現稀疏B線時，應考慮肺間質病變，包括支氣管肺發育不良及間質水腫等；出現密集和/或融合B線時，則需考慮新生兒常見肺部疾病，包括呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)、肺胎糞吸入(meconium aspiration syndrome, MAS)及肺炎等[17,23]。見圖1。

3.4 血管造影 HINTZ等[24]對2例ACD患兒及1例PPHN患兒進行心血管造影，均見其肺泡毛細血管發育不良，并最終經尸檢證實。隨后有學者[25]報道，ACD患兒肺動脈造影表現為明顯肺毛細血管充盈缺損或充盈延遲，由此提出血管造影可用于診斷ACD。目前尚無針對ACD的心血管造影檢查標準規范。CT血管造影(CT angiography, CTA)則被SLOT等[16]認為對多數肺部外周毛細血管病變存在局限性，無法為診斷ACD提供影像學依據。

3.5 CT ACD患兒CXR表現無明顯異?；騼H見輕微異常時，CT可發現嚴重肺部病變，包括雙側廣泛磨玻璃樣影、肺動脈高壓引起肺動脈內徑增大及肺小葉間隔增大等[20]。胸部CT有助于鑒別ACD或先天性心臟病所致肺動脈高壓，故對頑固性低氧血癥伴心血管、消化、泌尿生殖系統畸形等且高度疑診ACD患兒，建議常規行胸部CT檢查，以判斷其肺部病變嚴重程度及是否需行肺穿刺活檢[26]。

3.6 光聲成像(photoacoustic imaging, PAI) 單一聲學成像中，由于波的散射特性，波束穿透組織的深度不理想。PAI是利用超聲換能的混合成像技術，能以納秒脈沖紅移的激光束照射組織，使光子在組織內擴散，導致局部組織升溫并膨脹，并通過超聲換能器檢測其瞬間膨脹產生的壓力波而轉換成像[27]。相比光學成像、超聲、MRI、CT、PET和SPECT等其他成像技術，PAI具有更高的空間分辨率和深度穿透力，并與現有超聲成像技術兼容，以低頻率超聲獲得深層組織成像[27]，并可結合胃腸道、膀胱微創內鏡成像及循環腫瘤細胞術中(體內流式細胞術)成像等評估相應部位腫瘤及淋巴結轉移情況等。有學者[15,27]認為PAI有望用于肺間質結構成像，成為診斷ACD的有效手段。

4 肺移植治療ACD

肺移植為目前治療ACD的唯一有效手段。文獻[28-31]中，共11例ACD患兒接受雙肺移植，多為非典型ACD，即臨床癥狀較輕，病理組織學檢查提示肺部病變不均勻；供體來源均為腦死亡嬰兒；術后5年患兒生存率較低，主要死亡原因為感染或排斥反應。2020年，對1例于5月齡確診的ACD男性患兒于其6歲時行右肺下葉移植術，供體為其母；移植后13個月因左肺移植后淋巴細胞增生性疾病(post-transplant lymphoproliferative disorder， PTLD)而行左肺上葉切除術；術后7個月患兒恢復良好，無復發跡象[28]。

5 小結與展望

ACD與FOXF1基因突變或缺失有關。影像學檢查有助于早期確診ACD，以改善患兒預后。LUS可識別PPHN患兒肺部非實質性病變、實時監測病情變化，評估肺移植術后早期改變[32]；CTA可檢出ACD患兒毛細血管充盈缺損或充盈延遲等特殊表現；而胸部CT有助于鑒別肺動脈高壓究系ACD或先天性心臟病所致。此外，有學者[33]認為超聲造影劑可通過肺毛細血管床，提示超聲造影或可用于診斷ACD，尚有待驗證。