結腸癌肝轉移患者同期手術結合術后mFOLFOX6輔助化療的遠近期療效及其影響因素分析

關記飛，楊麗麗

河南省平頂山市第一人民醫院:1.消化內科二病區;2.腫瘤科，河南平頂山 467000

結直腸癌是結腸癌和直腸癌的統稱，是全球最為常見的惡性腫瘤之一，其具體的發病原因仍有待研究，部分學者認為其與飲食習慣、遺傳和環境因素等有關。目前，全球每年的結直腸癌新發病例數已經超過120萬，并且死亡病例數達60多萬[1]，我國結直腸癌的發病率及病死率也在逐年上升，對人們生命健康造成了極大的威脅。結直腸癌中結腸癌主要是指發生于升結腸、橫結腸、降結腸及乙狀結腸上皮細胞的惡性腫瘤[2]，根據《2015年中國腫瘤登記年報》數據顯示，超過50%的結腸癌患者會在病程中出現肝轉移。目前手術治療是根治結腸癌肝轉移的主要方法，且術后患者的5年生存率能超過50%，但也有將近70%的患者術后會出現復發轉移，對于預后不良的患者，5年生存率只有5%。術后的化療對于降低腫瘤復發的風險起到了重要作用，其中FOLFOX化療方案是臨床上常用的術后一線治療方案[3]，并且根據臨床的多次試驗衍生出來多種治療方案，其中mFOLFOX6方案是當前美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南推薦的方案之一[4]。因此，探索結腸癌肝轉移術后mFOLFOX6輔助化療的效果并研究其影響因素，是減少患者術后復發轉移及改善患者生活質量的關鍵。目前，關于結腸癌肝轉移患者術后遠近期療效影響因素的研究還比較缺乏。因此，本研究回顧性地分析本院結腸癌肝轉移同期手術結合術后mFOLFOX6輔助化療患者的臨床資料，對患者的臨床特征與根治術后遠近期的療效關系進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月至2018年1月在本院確診為結腸癌肝轉移并接受手術治療的180例患者的臨床資料。選取手術后接受mFOLFOX6輔助化療的90例患者作為觀察組，其余90例接受FOLFOX4輔助化療的患者作為對照組。觀察組男63例，女27例；年齡36～80歲；原發病灶位于升結腸、橫結腸28例，位于降結腸、乙狀結腸62例。對照組男68例，女22例；年齡34～78歲；原發病灶位于升結腸、橫結腸31例，位于降結腸、乙狀結腸59例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2納入及排除標準 納入標準：(1)年齡在20～80歲。(2)經病理學檢查，參照《美國直腸外科醫師協會結直腸治療規范(2012版)精要及解讀》[5]中相關標準，確診為結腸癌的患者，同時伴有肝轉移。(3)采用美國麻醉師協會(ASA)評分標準評估患者全身麻醉狀態下手術治療的耐受性，結果表現為Ⅰ～Ⅱ級。(4)采用卡式體能狀態(KPS)評分標準評估患者化療耐受能力，結果≥60分。(5)結腸癌原發病灶和肝轉移病灶均可切除。(6)血常規、肝功能、腎功能、心電圖等檢驗或檢查結果正常或基本正常。排除標準：(1)對手術不耐受。(2)對化療不耐受。(3)除肝臟外其他部位存在轉移病灶。(4)除肝臟外其他部位存在未治愈的惡性腫瘤。

1.3方法 兩組患者均接受腹腔鏡結腸癌手術和腹腔鏡下肝切除手術，手術過程中一般采用頭高腳低的體位，以便完成腹腔鏡下的肝切除手術，隨后將肝臟的標本袋暫放于腹腔內；接著，根據原發腫瘤的位置選取適當的體位來完成腹腔鏡結腸癌手術，并根據結腸癌的位置確定合適的腹壁切口，完成切除術后再將肝臟切除手術遺留的標本取出。觀察組患者術后1周內接受mFOLFOX6輔助化療，第1天，奧沙利鉑，85 mg/m2靜脈滴注2 h；亞葉酸鈣，400 mg/m2靜脈滴注2 h，隨后靜脈推注氟尿嘧啶400 mg/m2；氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續靜脈滴注46 h。每2周為1個周期治療1次，共12個周期。對照組患者術后1周內接受FOLFOX4輔助化療，第1天，奧沙利鉑，100 mg/m2靜脈滴注2 h；亞葉酸鈣，400 mg/m2靜脈滴注2 h，隨后靜脈推注氟尿嘧啶400 mg/m2；氟尿嘧啶2 400～3 000 mg/m2持續靜脈滴注46 h。每2周為1個周期治療1次，共治療12個周期。在治療過程中，若患者出現以下情況則延遲化療(不超過1周)：(1)中性粒細胞計數<1.5×109/L；(2)血小板計數<1.5×109/L。若患者出現Ⅳ級黏膜反應、Ⅲ級以上神經毒性、粒細胞減少伴發熱，則將化療藥物減少25%；若患者出現Ⅲ級以上骨髓抑制，則使用粒細胞集落刺激因子。治療過程中每4個周期對患者進行1次療效評估，觀察并記錄患者輔助化療后的不良反應，評估患者的生活質量。對于出現Ⅳ級不良反應，或Ⅲ級不良反應對癥處理后，2周仍未恢復至≤Ⅱ級的患者則終止化療。

1.4近期療效評價

1.4.1化療有效率評價 根據《實體瘤治療療效評價標準：RECIST》[6]中相關標準對患者術后化療的近期療效進行評價，療效評價等級可分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)?？陀^緩解率=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。臨床受益率=(CR例數+PR例數+SD例數)/總例數×100%。

1.4.2不良反應評價 根據美國國立癌癥研究所頒布的國際通用化療不良反應術語標準CTCAE V4.0將化療后不良反應分為Ⅰ～Ⅳ級。Ⅰ級：化療過程中患者未有明顯的癥狀或者癥狀較輕，不需要采取干預措施；Ⅱ級：患者在化療過程中出現需要藥物干預的不適癥狀，但不影響患者的正常生存活動；Ⅲ級：患者在化療過程中出現急需藥物干預的不適癥狀，需要暫停或推遲化療，可能影響患者的正常生存；Ⅳ級：嚴重影響患者的健康，危及生命。每個治療周期評估過程中，只要出現1次不良反應癥狀則記為患者出現不良反應。將出現Ⅳ級定義為嚴重不良事件。

1.5遠期療效評價 采用門診復查的方式進行隨訪，所有患者均有隨訪記錄完整。患者在化療結束后2年內平均每3個月復查1次，2年后則平均每6個月復查1次。復查的項目主要包括胸部和腹部CT、肝臟MRI，以及血清腫瘤標志物檢測等，并記錄統計患者1、2、3年后的生存率。

1.6統計學處理 所有數據經SPSS17.0軟件進行統計分析。以Kaplan-Meier法分析患者的生存情況。計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。采用單因素COX回歸分析術后mFOLFOX6輔助化療遠期療效的影響因素，采用多因素COX回歸分析術后mFOLFOX6輔助化療患者無瘤生存率及累積生存率的影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1近期療效

2.1.1兩組客觀緩解率和臨床受益率比較 治療結束后，觀察組患者客觀緩解率高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組患者臨床受益率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組客觀緩解率和臨床受益率比較[n(%)]

2.1.2不良反應評價 化療前，所有患者均未出現嚴重不良反應，化療后主要出現的一般不良反應有惡心嘔吐、腹痛腹瀉、白細胞減少、皮疹等。觀察組患者不良反應的癥狀均較輕，除腹痛腹瀉外，不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者出現不良反應后，通過對癥治療均能恢復。見表2。

表2 兩組患者化療后不良反應發生率比較[n(%)]

2.2遠期療效 兩組患者隨訪6～39個月，失訪患者以刪失數據進行處理。觀察組失訪21例，中位生存時間20個月(95%CI：18.8～21.2)；對照組失訪18例，中位生存時間17個月(95%CI：16.2～18.8)。觀察組遠期生存率高于對照組，差異有統計學意義(Log-rankP=0.033)。見圖1。

圖1 兩組患者生存曲線

2.3單因素COX回歸分析 單因素COX回歸分析顯示，年齡、TNM分期、分化程度、轉移病灶的數量、術前癌胚抗原(CEA)水平是同期手術結合術后mFOLFOX6輔助化療患者3年無瘤生存率和累積生存率的影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 術后mFOLFOX6輔助化療對患者遠期療效的單因素分析

2.4多因素COX回歸分析

2.4.1無瘤生存率的多因素COX回歸分析 多因素COX回歸分析顯示，TNM分期、分化程度、轉移病灶的數量和術前CEA水平是同期手術結合術后mFOLFOX6輔助化療患者無瘤生存率的影響因素(P<0.05)。見表4。

表4 無瘤生存率的多因素分析

2.4.2累積生存率的多因素COX回歸分析 多因素COX回歸分析結果顯示，TNM分期、分化程度、轉移病灶的數量和術前CEA水平是術后mFOLFOX6輔助化療患者3年無瘤生存率和累積生存率的影響因素(P<0.05)。見表5。

表5 累積生存率的多因素COX回歸分析

3 討 論

目前，臨床上治療結腸癌肝轉移的方法分為手術治療和靶向治療。隨著臨床手術技術的成熟，結腸癌肝轉移手術成功率及安全性均提高。為提高患者結腸癌肝轉移手術后的生存率，改善患者的生活質量，選擇一種低毒高效的化療方案成為當前研究的熱點[7]。FOLFOX輔助化療方案是當前臨床上最為常見的一線化療方案[8]，化療藥物主要由奧沙利鉑和亞葉酸鈣等組成，其中奧沙利鉑主要通過與腫瘤細胞的DNA發生交聯反應，抑制腫瘤細胞DNA的合成，進而產生抗瘤的效果[9]。目前，FOLFOX4和FOLFOX6使用頻率最高，但是傳統的FOLFOX6方案輔助化療的周期長，隨著奧沙利鉑神經毒性的積聚，會極大地影響患者的化療效果[10-11]。目前，mFOLFOX6在傳統FOLFOX4/6化療方案的基礎上對奧沙利鉑的劑量做出了調整，是NCCN指南推薦的結腸癌肝轉移同期術后的化療方案之一[4]。

本研究結果發現，兩組患者的化療客觀緩解率相似，但觀察組的臨床受益率明顯高于對照組(P<0.05)，進一步比較兩組患者的不良反應發現，觀察組患者的貧血、惡心嘔吐、口腔黏膜等癥狀均較輕，觀察組白細胞和血小板減少的患者比例小于對照組(P<0.05)。通過比較兩組患者的近期療效、不良反應，本研究發現，在結腸癌肝轉移同期手術后采用mFOLFOX6輔助化療能在保證化療效果的基礎上，明顯緩解患者的不良反應癥狀，改善患者生活質量。奧沙利鉑主要的神經毒性表現為明顯劑量依賴性[12]，在患者受到特定因素的激發時，其神經毒性的發生率能達到85%～95%[13]。而mFOLFOX6輔助化療方案通過調整奧沙利鉑的劑量，控制了其神經毒性積聚，進而對患者術后恢復產生了積極作用。

目前，臨床上關于結腸癌術后危險因素的研究相對較多，但結腸癌合并肝轉移同期術后化療患者的病情更加復雜，影響其生存率的因素更值得研究。本研究將患者的性別、年齡、結腸癌原發病灶的位置、淋巴結是否侵犯、TNM分期、分化程度、轉移病灶的數量及體積、肝切除情況，以及術前CEA水平等臨床資料納入單因素分析，評估其對患者同期手術后結合mFOLFOX6輔助化療的3年無瘤生存率及累積生存率的影響。結果表明，年齡、TNM分期、分化程度、轉移病灶的數量、術前CEA水平是患者無瘤生存率和累積生存率的影響因素。COX多因素回歸分析顯示，TNM分期、分化程度、轉移病灶的數量、術前CEA水平是患者無瘤生存率和累積生存率的獨立影響因素。

本研究結果顯示，TNM分期是同期手術后結合mFOLFOX6輔助化療患者無瘤生存率和累積生存率的影響因素，TNM分期處于Ⅲ期的患者無瘤生存率和累積生存率分明顯高于TNM分期處于Ⅳ期患者(P<0.05)。有研究報道，TNM分期是惡性腫瘤預后的獨立影響因素 ，也是結直腸癌預后的影響因素[14]，表明TNM分期可用于評估瘤灶轉移風險。

根據單因素分析結果顯示，患者癌組織分化程度高的無瘤生存率及累積生存率明顯高于分化程度處于中、低階段患者的生存率，同時COX多因素回歸分析顯示，分化程度也是影響患者無瘤生存率及累積生存率的獨立影響因素 。這與文獻[15-16]的研究結果一致。由于對腫瘤分化程度的評估需要在術后通過病理組織學檢查確定，具備一定的滯后性，因此無法在術前對患者的化療預后進行評估。但是對于分化程度低的患者，在化療后要加強患者的復查意識。

本研究單因素分析結果顯示，轉移灶的數量是患者無瘤生存率和累積生存率的影響因素，進一步COX多因素回歸分析顯示，轉移灶的數量多于2個是患者無瘤生存率和累積生存率的危險因素。有研究表明，當患者肝轉移瘤的數量多于3個時，患者的無瘤生存率會明顯降低[17-18]。本研究結果發現，當患者的肝轉移瘤多于2個時，患者的3年無瘤生存率及累積生存率明顯下降。說明當患者的轉移病灶的數量多于2個時，應對患者的根治性手術予以重視，探索最佳的治療方案。

本研究對患者術前CEA水平進行統計分析，結果表明術前CEA水平是患者無瘤生存率和累積生存率的影響因素，進一步COX多因素回歸分析顯示，術前CEA大于15 μg/L是患者無瘤生存率和累積生存率的危險因素。CEA水平對多種腫瘤具有預測作用。本研究結果顯示，當患者術前CEA水平大于15 μg/L時，患者的3年無瘤生存率及累積生存率明顯下降，這與其他研究結果相近[19-20]。因此，對于術前CEA水平大于15 μg/L的患者應加強術后隨訪，并定期對CEA水平進行檢查，從而及時應對腫瘤的復發和轉移情況，提高患者的生存率。

綜上所述，結腸癌肝轉移同期手術后采用mFOLFOX6輔助化療能提高患者的臨床受益率，緩解患者的不良反應癥狀。單因素COX回歸分析顯示，年齡、TNM分期、分化程度、轉移病灶的數量和術前CEA水平是同期手術結合術后mFOLFOX6輔助化療患者3年無瘤生存率和累積生存率的影響因素，而多因素COX回歸分析顯示，TNM分期、分化程度、轉移病灶的數量和術前CEA水平則是患者3年無瘤生存率及累積生存率的影響因素。本研究通過分析結腸癌肝轉移同期手術結合術后mFOLFOX6輔助化療患者的遠近期療效及臨床影響因素，為臨床上合理使用mFOLFOX6輔助化療以及預測患者術后復發和轉移風險提供數據支撐。但本研究納入病例數及遠期的觀察指標有限，仍需多中心聯合研究數據進一步驗證。