慢性心力衰竭患者血清MR-ProADM、Gal-3、GDF-15表達及臨床意義

王 凱，劉 茜

陜西省安康市中心醫院心血管內科三病區，陜西安康 725000

慢性心力衰竭(CHF)是指由于各種病因引起的心臟舒縮功能障礙，心排血量不能滿足全身代謝需要，導致血流動力異常和神經激素系統激活而引起的復雜且嚴重的臨床綜合征[1]。CHF主要臨床表現是不同程度的呼吸困難、體液潴留癥狀(胸悶、腹水、下肢水腫等)、低心排血量癥狀(乏力、口唇發紺、暈厥)及咳嗽咳痰等癥狀[2]。因目前醫學技術無法完全治愈，較多CHF患者預后不良，住院頻繁，生活質量明顯降低，病死率高，給患者及其家屬帶來了極大的負擔[3]。因此，探尋能夠早期診斷、及時評判病情變化及評估預后的更特異、更靈敏準確的生物標志物顯得尤為重要。

腎上腺髓質中段肽(MR-ProADM)是從腎上腺髓質(ADM)前體分子上游離出的一個氨基酸片段，ADM具有抑制血管重構、延緩動脈粥樣硬化等生物學效應，發生相關心血管疾病時，血漿中ADM會代償性升高，包括心力衰竭。有研究表明，MR-ProADM在心力衰竭的早期診斷上較腦鈉肽(BNP)和心臟超聲指標更具有預測價值[4-5]。半乳糖凝集素-3(Gal-3)是半乳糖凝集素家族成員，有學者發現其在衰竭心臟中廣泛表達，也與心肌纖維化和心肌重塑相關，在大鼠心包內輸注Gal-3會導致心肌纖維化左心室功能障礙[6]。有研究發現，Gal-3水平升高與心肌細胞外基質更新相關[7-8]。生長分化因子-15(GDF-15)是具有抑制免疫反應效應、抗凋亡和抗感染作用的轉化生長因子β超家族成員。GDF-15在健康人體中弱表達，當出現炎癥、缺氧和氧化應激等情況時其表達水平上調。有研究發現，GDF-15與心血管疾病關系密切，在多種心臟疾病患者體內發現GDF-15表達上調[9-10]。本研究通過檢測CHF患者血清中MR-ProADM、Gal-3、GDF-15的表達水平，分析其臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2019年5月至2020年7月收治的CHF患者110例作為CHF組，男62例，女48例，平均年齡(67.54±10.71) 歲。按照美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級[11]對CHF組進一步分組：NYHA Ⅱ級40例為甲組，NYHA Ⅲ級48例為乙組，NYHA Ⅳ級22例為丙組。入選標準：(1)依據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[12]診斷標準符合CHF；(2)病程超過1年；(3)患者及家屬均知情同意。排除標準：(1)伴有腎上腺疾病或腎功能障礙患者；(2)自身免疫性疾病或惡性腫瘤患者；(3)近1個月內有急性感染、嚴重炎癥患者。同時選取同期因原發性高血壓或心律失常住院患者40例作為對照組。其中男24例，女16例，平均年齡(65.54±12.35)歲。

1.2方法 清晨空腹抽取受試者外周靜脈血3 mL于肝素抗凝管，室溫靜置30 min后以5 000 r/min離心5 min分離血清，使用elx800型酶標儀(美國寶特BioTek公司)檢測MR-ProADM水平(化學發光法)，采用酶聯免疫吸附試驗法測定Gal-3、GDF-15水平，試劑盒購自上海羅氏診斷公司。

1.3隨訪 對CHF患者進行為期1年的隨訪觀察，每月進行1次門診面診或電話問診。隨訪1年期間因再次心力衰竭收入醫院治療或發生全因死亡患者作為終點事件患者納入事件組，未發生終點事件患者納入非事件組。對比事件組及非事件組患者入組時MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平，以及基線資料。

2 結 果

2.1對照組與CHF組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較 相較于對照組，CHF組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平均明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 對照組與CHF組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較

2.2不同心功能分級患者MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較 相較于甲組，乙組、丙組患者血清MR-ProADM、Gal-3、GDF-15表達水平均明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)；乙組和丙組MR-ProADM、GDF-15表達水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但丙組Gal-3水平明顯高于乙組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同心功能分級患者MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較

2.3事件組與非事件組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較 CHF患者1年隨訪期間共有36例(32.73%)患者發生終點事件，其中因心力衰竭再入院33例，全因死亡3例，事件組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15表達水平均高于非事件組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 事件組與非事件組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較

2.4事件組與非事件組患者基線資料對比 事件組與非事件組患者性別、基礎疾病、吸煙、飲酒情況對比，差異無統計學意義(P>0.05)，事件組年齡≥70歲、腦鈉肽(BNP)≥500 pg/mL、心功能分級為Ⅳ級所占比例均高于非事件組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 事件組與非事件組患者基線資料對比[n(%)]

2.5CHF患者發生終點事件的多因素Logistic回歸分析 多因素分析顯示，MR-ProADM、Gal-3、GDF-15、年齡、BNP、心功能分級均為CHF患者發生終點事件的危險因素(P<0.05)。見表5。

表5 CHF患者發生終點事件的多因素Logistic回歸分析

2.6MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平對CHF患者預后評估的ROC曲線 ROC曲線分析顯示，血清MR-ProADM、Gal-3、GDF-15均對CHF患者發生預后終點事件有一定預測價值，三者聯合檢測時的AUC為0.855(95%CI：0.762～0.949，P<0.001)。見表6和圖1。

表6 MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平及三者聯合對CHF患者預后評估價值

圖1 MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平及三者聯合對CHF患者預后評估的ROC曲線

3 討 論

CHF患者晚期常常伴隨呼吸困難、體弱乏力等，生活質量差，需長期住院，病死率高[13]。心力衰竭的病理、生理發展過程極為復雜，目前已知過程包括發生心肌損害和心室重構、神經內分泌系統及血流動力學異常等[14-16]。在這一系列復雜的過程中僅用少數幾種生物指標來評估CHF病情及預后的準確性十分有限，所以應當探求更多有效的生物標志物為CHF病情發展及預后提供更準確的信息。

PEACOCK等[17]研究表明，MR-ProADM在血液中高水平表達時，通常提示機體存在心力衰竭風險。近期有研究表明，相較于BNP，MR-ProADM作為新的標志物對預測3個月內的急性失代償心力衰竭病死率具有更高的準確度[18]。半乳糖凝集素在細胞黏附、細胞凋亡、炎性反應、腫瘤轉移等許多生理和病理過程中發揮重要的作用[19]。Gal-3作為半乳糖凝集素家族成員，在心力衰竭發生時表達增加，有動物實驗證實Gal-3主要與心肌纖維化和心肌重塑相關，在大鼠心包內輸注Gal-3會導致心肌纖維化左心室功能障礙[20]。GDF-15是一種應激反應蛋白，其表達受到機體內多種因素的調控，如發生炎癥、應激反應、缺氧缺血、組織損傷及藥物等刺激時GDF-15表達上調[21]。有研究表明，GDF-15與心血管疾病密切相關[22]，GDF-15水平升高可以抑制動脈粥樣硬化的發生，其機制可能與GDF-15能夠抑制內皮細胞凋亡和動脈脂質聚集有關[23]。GDF-15在急性冠狀動脈綜合征、心肌肥厚、心房顫動等疾病發展過程中均扮演了十分重要的角色[24-26]。

本研究結果顯示，CHF組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平較對照組均明顯升高(P<0.05)，提示在CHF患者體內MR-ProADM、Gal-3、GDF-15呈明顯高表達狀態。本研究結果發現，相較于甲組，乙組、丙組患者血清MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平均明顯升高(P<0.05)，且丙組Gal-3表達水平明顯高于乙組(P<0.05)，說明CHF患者心功能越差，MR-ProADM、Gal-3、GDF-15表達水平越高，其中Gal-3表達水平與心功能分級匹配度更高。本研究隨訪CHF患者1年期間，32.73%(36/110)患者發生終點事件，且事件組各因子(MR-ProADM、Gal-3、GDF-15)表達均高于非事件組(P<0.05)，原因可能是在CHF患者心功能變差和逐步走向終點事件的過程中，患者心肌損傷逐漸加重，同時伴隨心室重塑的發生，心臟發生一系列病理改變，包括炎性反應、心肌纖維化等，MR-ProADM、Gal-3、GDF-15表達水平增高。

單因素及多因素Logistic回歸分析篩選CHF患者出現終點事件的危險因素，結果表明MR-ProADM、Gal-3、GDF-15、BNP、心功能分級均為CHF患者心力衰竭再次入院及全因死亡的危險因素(P<0.05)。血清中MR-ProADM、Gal-3、GDF-15、BNP表達水平越高，CHF患者因心力衰竭再次入院或發生全因死亡的概率越高。因此，CHF患者應當高度關注以上指標，積極干預，從而改善患者預后。ROC曲線分析結果提示，MR-ProADM、Gal-3及GDF-15預測CHF患者是否發生終點事件的效能均較高，尤其三者聯合檢測時預測CHF患者是否發生終點事件的效能最高，表明三者聯合檢測的預測效果要優于單項標志物。原因可能是MR-ProADM、Gal-3及GDF-15 3項生物標志物反映的是心力衰竭不同的病理、生理進展過程，聯合檢測能夠從不同方面提供預測信息。

綜上所述，血清中MR-ProADM、Gal-3、GDF-15可以作為診斷CHF和評估CHF患者預后的新型生物標志物，對于臨床上提高CHF早期診斷準確率、改善危險分層及預測患者預后均有一定價值。