阿德福韋二吡呋酯的合成制備工藝研究*

李 雪，紀從蘭，戴 勝

(安徽中醫(yī)藥高等?？茖W校,安徽 蕪湖 241002)

慢性肝炎和肝硬化的患者可以長期應用這種藥物進行調(diào)理，有利于病情的恢復，同時也需要定期進行肝功能的化驗檢查，如果出現(xiàn)有異常的情況，則需要同時應用一些保肝的藥物進行對癥治療。阿德福韋二吡呋酯是阿德福韋的前藥，它能夠提高患者對藥物口服的利用率，并且分子量較小，細胞很容易吸收。

阿德福韋二吡呋酯和它的復方制劑已經(jīng)成為當今社會銷售額最大的抗慢性肝炎藥物，這種藥物主要就是治療慢性肝炎的和肝硬化的藥物，主要就是起到抗病毒的作用。有效的改進阿德福韋二吡呋酯的合成工藝，以此來提高收率，降低工業(yè)化生產(chǎn)成本是目前學術界和工業(yè)界研究重要方向。

采用腺嘌呤和(R)-碳酸丙烯酯作為起始原料[1]，在催化劑作用下通過加熱反應合成化學(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤(4)。實驗結(jié)果表明，相對于以往的合成方法，阿德福韋二吡呋酯的合成制備工藝原料相對比其它原料較為廉價，獲取方便，在整個合成制備過程中所有反應條件都相對溫和，并且獲取的產(chǎn)物具有較高的純度，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如下：

圖1 阿德福韋二吡呋酯合成路線Fig.1 Synthetic route of adefovir dipivoxil

1 實驗試劑與儀器1.1 試 劑

腺嘌呤，艾覽化工科技有限公司；R-碳酸丙烯酯，嘉博生物科技有限公司；甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，湖北康健化工有限公司；氫氧化鈉，上海恒興化科技有限公司；碳酸氫鈉，南京科迪化工有限公司；鹽酸，廣州財貿(mào)化工有限公司；乙醇，上海富裕精細化工有限公司；甲苯，南京鴻宇化工有限公司；均為分析純。

1.2 主要儀器

RE-2000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海利民器械有限公司；DF-1040顯微鏡熔點儀，北京長城重工儀器有限公司；Bruke300M核磁共振儀，美國賽多利斯儀器有限公司；GC-2010氣相分析儀，日本島津有限公司；SPD-6AV高效液相色譜儀，沃特世儀器有限公司；B12-2電動攪拌器，東京理化器械有限公司；78-1a電子調(diào)溫加熱套，湖北電子恒溫加熱儀器有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 (R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤的合成

首先將腺嘌呤(53.0 g，0.32 mol)，(R)-碳酸丙烯酯(47.21 g,0.29 mol)，N,N-二甲基甲酰胺(150 mL)，氫氧化鈉(0.39 g，0.321 mol)，加入燒杯規(guī)格為500 mL的燒瓶中，電動攪拌器攪拌均勻后，利用電子調(diào)溫加熱套加熱至130 ℃，靜置12 h，使其冷卻至常溫狀態(tài)[2]。利用過濾網(wǎng)過濾出已經(jīng)結(jié)晶的白色固體，在往里重新加入乙醇(250 mL)和甲苯(50 mL)，使用電動攪拌器再次攪拌，靜置使其混合液重新結(jié)晶，這時將得到白色固體4.53 g，收率為69%，此時HPLC的含量將達到98.5%。熔點為183～184 ℃時，如下：

熔點為248～249 ℃時，如下：

1HNMR(400 MHz,DMSO-d5),δ:1.84(d,J=6.23 Hz,3H),4.78～4.98(m,1H),7.82(bs,1H),8.32(bs,2H),8.68(s,2H)；13CNMR(100 MHz,DMSO-d5),δ:164.47,166.21,143.55,127.23,100.12,58.32,21.30。

2.2 (R)-9-(2-二乙氧基膦酰甲基)丙基腺嘌呤的合成

首先將腺嘌呤4(41.3 g，0.18 mol)，N,N-C3H7NO(280 mL，干燥)，Mg(OC2H5)2(33.2 g，0.23 mol)，其中注入N2來進行保護，加入燒杯規(guī)格為500 mL的燒瓶中，利用電動攪拌器攪拌均勻后，對其進行加熱處理，將燒杯加熱至75～80 ℃之間凈值后，靜置3 h后，像燒杯中慢慢加入甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯(69.8 g，0.19 mol)，將之前溫度提升5 ℃，靜置7 h后，在加入3滴醋酸，使其進行反應，將pH值中和到6后，加入CH2Cl2(69.8 g，0.23 mol)和水(100 mL)混合液，利用加熱棒再次進行攪拌，獲得大量鎂鹽，將其過濾， 加入二氯甲烷(280 mL)和水(100 mL)混合液，攪拌均勻后提取2次[3]，加入150 mL 丙酮使其成為白色固體788.45 g，收率為86.5%，HPLC含量為97.2%。熔點為110 ℃至115 ℃時，如下：

2.3 阿德福韋的合成

首先將腺嘌呤5(18.40 g，0.07 mol)，HCl溶液(0.10 mol/L，220 mL)，加入燒杯規(guī)格為500 mL的燒瓶中[4]，其中注入N2來進行保護，在1200 W功率的微波輻射1 h左右，靜置冷卻至0 ℃，加入NaOH溶液將該液體pH至調(diào)節(jié)到3，將其中的白色固體過濾掉，在往容器中加入水(100 mL)讓它重新結(jié)晶，并將它放入真空干燥箱中干燥8 h，得到白死粉末11.32 g，收率92%，HPLC含量為99.1%。當熔點為282 ℃至284 ℃之間時，如下：

2.4 碘甲基碳酸異丙酯的合成

首先將C5H9ClO3(26.00 g，0.167 mol)，NaI(44.4 g，0.20 mol)，CH3CN(100 mL)加入燒杯規(guī)格為500 mL的燒瓶中，其中注入N2來進行保護，將加熱棒調(diào)節(jié)至30 ℃來進行攪拌，攪拌均勻后靜置20 h[5]，過濾掉白色固體，用CH3CN來進行清洗，濾液減壓濃縮，然后像已經(jīng)濃縮好的液體中加入 CH2Cl2(400 mL)和水(100 mL)的混合液，利用電動加熱棒均勻攪拌，靜置15 min后分層，真空下進行濃縮，得到油狀物38.4 g，收率92%，GC含量99%。

1HNMR(400 MHz,CDCI3),δ:1.33(s,6H),4.95(m,1H),5.95(s,2H);13CNMR(100 MHz,CDCI3,δ:152.48,73.81,34.37,21.68。

2.5 阿德福韋二吡呋酯的合成

首先將腺嘌呤7(56.7 g，0.2 mol)，(C2H5)3N(80.2 g，0.7 mol)，加入燒杯規(guī)格為500 mL的燒瓶中，其中注入N2來進行保護，將電子調(diào)溫加熱套溫度調(diào)節(jié)到50～55 ℃，加熱3 h后，加入石油醚(200 mL)用它來過濾掉燒杯中產(chǎn)生的C6H16CIN，濾餅加入石油醚(50 mL)來進行清洗，然后合并其濾液，取出最下面那層的有機相，在容器中繼續(xù)加入C4H8O2(150 mL)和水(50 mL)進行提取，水相加入C4H8O2(150 mL)提取3次，合并有機相，加入硫酸鎂干燥有機相，進行降壓濃縮，獲取黃色糖漿，將其加入到C3H7OH(300 mL)中，將電子調(diào)溫加熱套調(diào)節(jié)至50 ℃，利用電動攪拌器攪拌1 h后，冷卻結(jié)晶，將其過濾，過濾后利用涼的C3H7OH來進行清洗，真空干燥，得到白色粉末81.3 g，收率64%，HPLC含量99.5%。當熔點達到117 ℃至120 ℃之間時，如下：

[文獻[8]值120～122 ℃)]；1HNMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:1.06(d,J=6.41 Hz,3H),1.24(d,J=6.41 Hz,12H)4.00(m,3H),4.14～4.28(m,2H),4.79(m,2H),5.49(m,3H),6.53(bs,2H),7.11(bs,2H),13.05(bs,2H)；13CNMR(100 MHz,DMSO-d6,δ:171.08,163.41,155.88,152.23,149.68,140.00,115.12,74.21,71.22,62.33,45.35,30.12,20.87,16.55,16.11。

3 討 論

本文在結(jié)合文獻提出的合成方法基礎上，最終確定了阿德福韋二吡呋酯的合成路線，并且對阿德福韋二吡呋酯的眾多個中間體的合成工藝進行了優(yōu)化升級，在整個實現(xiàn)的過程中消除了縮合反應所產(chǎn)生的有關雜質(zhì)。

(1)中間體(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤的合成中，必須要嚴格控制反應溫度在130 ℃，當不在這個溫度時，很容易造成分子內(nèi)脫水產(chǎn)生雜質(zhì)B，現(xiàn)在業(yè)界已經(jīng)存在相關的報道[6]。在后期處理的過程中，將利用丙醇和甲醇的混合液和無水甲，在溶解雜質(zhì)A的同時，還能夠得到高純度的(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤晶體，避免了文獻[6]中(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤不經(jīng)過分離直接就進行投料為此導致的副產(chǎn)物積累較多，在后期處理過程中就具有一定的難度。

(2)中間體(R)-9-(2-二乙氧基膦酰甲基)丙基腺嘌呤的后期處理過程中，少量的添加二氯甲烷混合液中水的比例，使其濃度較低，導致乙酸鎂大量的析出[7]，降低了二乙酯(R)-9-(2-二乙氧基膦酰甲基)丙基腺嘌呤在水中的溶解量，使其收率有所提高。

(3)阿德福韋的合成，文獻[6-7]中經(jīng)常使用硅烷試劑和無機強質(zhì)子酸兩個化學試劑來進行制備，兩種化學試劑都存在活性較高，但是存在價格較高、比較容易水解，產(chǎn)生雜質(zhì)等弊端，通過對比來說，氫溴酸的活性較低，價格也比較低廉，在高溫和長時間的條件下，能夠高收率的得到產(chǎn)物，為此文中將采用氫溴酸來進行水解[8]，在此基礎上利用單一溶劑水進行阿德福韋的重結(jié)晶，操作簡單便捷。

(4)中間體碘甲基碳酸異丙酯的合成中文獻[6-7]中經(jīng)常使用高溫減壓蒸餾的方式來去除水和NMP溶劑，利用這種方法很容易產(chǎn)生雜質(zhì)C(單脂物)，并且NMP溶劑還會留下殘留，導致產(chǎn)物中含有油狀物，為此本文將采用真空干燥的方法來去除碘甲基碳酸異丙酯中的結(jié)晶水[9-10]，然后將它的反應液倒入到冷卻的鹽水中，這樣能夠有效的除去NMP，在溫度較低的情況下，攪拌析晶就可以得到白色晶體碘甲基碳酸異丙酯，純度高，并且其中雜質(zhì)較少。

(5)阿德福韋二吡呋酯的合成，文中將阿德福韋的固體投料的摩爾比控制在1:1～1:1.3之間，這樣就能夠一次得到質(zhì)量合格，材質(zhì)過硬的成品，不用進行第二次精制，為該工藝的優(yōu)點。

4 結(jié) 論

本文確定了阿德福韋二吡呋酯的合成制備工藝，腺嘌呤和(R)-碳酸丙烯酯在堿催化條件下通過縮合反應得到(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤，然后在甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯烷基作用下得到阿德福韋-水化合物；然后將氯甲基碳酸異丙脂進行縮合反應，并且利用微波輔助鹽酸加快碳酸醋水解，得到阿德福韋二吡呋酯。原料低廉容易獲得，反應條件相對于溫和，后期處理比較簡單，生成的產(chǎn)物光學純度較高，最終可制得純度99.55%的合格產(chǎn)品，反應總收率為28.8%，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。