早期肝癌患者術后復發的風險列線圖模型構建

宋林泉，梁志宏

（中山小欖人民醫院 肝膽外科，廣東 中山 528415）

肝癌是臨床比較常見的惡性腫瘤，主要分為原發性和繼發性腫瘤，是世界上第五大常見惡性腫瘤［1］。我國是原發性肝癌高發率國家之一，尤其在中國東南部地區較為常見。原發性肝癌是我國癌癥死亡的第四大誘因之一，給患者的生命健康帶來嚴重威脅［2］。目前，關于肝癌形成的病理機制尚未定論，主要觀點認為是丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒協同感染，在其他化學物理共同作用下形成的惡性腫瘤［3］。肝癌早期癥狀基本不明顯，其臨床癥狀更多表現為消化系統類癥狀，如腹脹、反酸等消化不良類癥狀［4］。由于此類癥狀不典型、非特異，常常耽誤患者早期癌癥的發現及診斷，因此應定期檢查肝炎高危人群［5］。目前對于肝癌尤其早期肝癌患者，由于病情發現早，癌細胞基本無擴散或轉移，所以主要的臨床治療手段為手術治療［6］。對于早期肝癌患者行手術治療如肝切除術可以有效治療腫瘤患者，其術后五年內生存率達75%以上，但是其術后復發的風險依舊較高［7］。肝切除手術自身存在的缺點有利于患者術后復發，其可能原因是部分病原灶殘留，嚴重影響患者預后［8］。目前，關于影響早期肝癌患者術后復發的危險因素多有探討，主要因素包括腫瘤大小、肝硬化、靜脈癌栓、結節數目、乙肝或丙肝及血管侵犯等［9］。關于其危險因素風險預測模型卻鮮有報道。本研究主要目的分析早期肝癌患者術后復發的危險因素，建立風險列線圖模型，指導醫務人員根據其因素采取針對性預防護理措施，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入和統計2016 年1 月到2020 年1 月中山小欖人民醫院收治的100 例早期肝癌患者。納入標準：①經各項臨床診斷符合早期肝癌相關診斷及臨床特征［10］；②腫瘤體積大小不確定，存在血管癌栓患者；③既往無腫瘤史；④肝癌術前無放療、化療及手術史；⑤患者臨床資料病歷等一般資料完整無缺失。排除標準：①患者依從度較差，配合度較差；②術后病理學特征不符合早期肝癌癥狀；③患者一次性手術失敗。病人及家屬均知悉同意，本研究已獲得院倫理委員會批準實施。

1.2 觀察指標

統計和分析早期肝癌患者的臨床資料。主要包括年齡、性別、總膽紅素、白蛋白（ALB）、血紅蛋白（HGB）、甲胎蛋白（AFP）、腫瘤大小、血小板計數、腫瘤結節數、腫瘤包膜、血管癌栓、手術時間、血管侵犯、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、肝硬化。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析。計數資料以百分率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（）表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。運用Logistic 多因素二分類方程篩選獨立危險因素，利用R（R3.5.3）軟件包分析及應用rms 程序包，構建預測風險列線圖模型。同時應用caret 程序包行Bootstrap 法（納入數據進行1 000 次重復抽樣法）做內部驗證，采用rms 程序包得出一致性指數（C-index）。受試者工作特征（ROC）曲線采用ROCR 中rms 程序包所得。

2 結果

2.1 早期肝癌患者術后復發率

本研究中100 例早期肝癌患者術后復發60 例，復發率為60%（60/100）。將100 例患者根據是否復發劃分為復發組（n=60）和未復發組（n=40）。

2.2 兩組臨床資料單因素分析

兩組資料經比較分析，年齡、性別、總膽紅素、ALB、HGB、AFP、血小板計數、腫瘤包膜、手術時間、AST、ALT 等資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；腫瘤大小、腫瘤結節數、血管癌栓、血管侵犯、肝硬化等臨床資料比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料單因素分析

2.3 Logistic 多因素回歸分析結果

以術后復發為因變量，以復發組和未復發組單因素分析得到的五項差異有統計學意義的危險因素（腫瘤大小、腫瘤結節數、血管癌栓、血管侵犯、肝硬化）為自變量進行多因素Logistic 回歸分析，結果表明：腫瘤大?。?3.747,95%CI：1.368～10.262）、腫瘤結節數（=8.191,95%CI：2.378～28.212）、血管癌栓（=2.782,95%CI：1.105～7.002）、血管侵犯（=2.710,95%CI：0.994～7.393）、肝硬化（=5.479,95%CI:1.681～17.866）是期肝癌患者術后復發的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 早期肝癌患者術后復發的多因素分析

2.4 預測早期肝癌患者術后復發列線圖模型建立

本研究基于Logistic 多因素二分類分析得到的獨立危險因素（腫瘤大小、腫瘤結節數、血管癌栓、血管侵犯、肝硬化），建立預測風險列線圖模型，見圖1。納入原始數據行Bootstrap 法（進行重復抽樣1 000 次）采用校準曲線（calibration curve）和ROC 曲線下積分對該模型進行內部驗證。實際值基本上接近于曲線預測值，見圖2。C-index指數0.871（95%CI：0.845～0.896），見圖3。因校準曲線趨勢基本呈對角線關系，C-index 指數預測風險度較好，因此該預測風險列線圖模型具備精準的風險預測度。

圖1 預測早期肝癌患者術后復發的列線圖風險模型的建立

圖2 列線圖模型預測早期肝癌患者術后復發風險的驗證

圖3 列線圖模型預測早期肝癌患者術后復發ROC 曲線

3 討論

在全球范圍內，肝癌是最常見的致命惡性腫瘤。病人常被診斷為晚期肝癌，嚴重導致其預后不佳［11］。肝癌發生率通常與人們的生活習性有關，如飲酒、食用霉變食物、飲用水污染等，也與病毒性感染有一定的關系［12］。肝癌早期患者基本無明顯臨床表現，多伴隨一些腹脹、食欲減退、嘔吐等非典型肝癌癥狀，極易被誤診斷為消化道類疾病［13］。隨著醫療科技的不斷發展完善，其臨床診斷及檢測手段的應用，早期肝癌的診斷率有了明顯地提高［14］。目前，手術治療可以有效控制肝癌病情，明顯改善患者預后，準確預測肝癌預后，有助于醫務人員結合肝治療輔助手段，切實改善患者的生存情況［15］。但是，術后肝癌復發嚴重影響患者預后，且復發的影響機制較為復雜，嚴重威脅患者生命健康安全［16］。肝癌復發主要原因：一是病原灶在術中、術前發生一定程度的轉移；二是肝癌多位點形成，即促癌因素作用于肝組織導致肝癌再發。肝癌術后早期復發多與手術條件措施以及腫瘤自身特征有關，晚期復發基本與肝癌促癌因子有密切的聯系［17］。其肝癌病理性特點影響患者預后，其危險因素互相作用導致術后再發。目前，對于早期肝癌臨床治療仍然存在一定的爭議，因此分析影響早期肝癌術后復發的危險因素，可以有效指導醫務人員對于患者術后采取針對性措施，有利于患者預后。

本研究分析的早期肝癌患者結果表明，腫瘤大小、腫瘤結節數、血管癌栓、血管侵犯、肝硬化是早期肝癌患者術后復發的獨立危險因素。腫瘤直徑＞5 cm 患者術后復發的風險性遠高于≤5 cm患者（P＜0.05）。腫瘤較大行手術治療時，可能難以徹底清理病原灶或癌癥組織、細胞等，其殘留癌癥原發灶的可能性較高，導致術后復發的風險性較高。江旭等［18］研究表明腫瘤直徑＞5 cm 患者術后極易復發，尤其短期復發率極大增加。本研究表明腫瘤結節數是早期肝癌患者術后復發的另一獨立危險因素，可能機制是腫瘤結節數目較多其腫瘤病發位置較多，由于一般結節較小難以觀察及時處理，可能造成術后復發的誘導因素。其腫瘤結節可能最初體積較少，但屬于惡性繁殖，生長速度極快，很容易造成患者術后復發［19］。血管癌栓是早期肝癌患者術后復發的獨立危險因素，也是腫瘤的并發癥之一。其主要作用機制為癌細胞生長發展轉移，感染或侵襲血管組織，造成血管病變及凝血功能障礙，致使腫瘤血栓形成。其血栓病理性特征為癌細胞侵入病變形成，其最終病變為腫瘤并發癥。因此，若患者存在血管癌栓，其術后在促癌因素刺激下，極易誘發肝癌復發，嚴重影響患者預后［20］。肝癌細胞發生血管侵犯，增加早期肝癌患者術后復發的風險性。其機制類似于血管癌栓，癌細胞轉移擴散過程中，對周圍血管發生侵犯，導致其血管發生癌變。而手術治療早期肝癌的局限性，致使部分侵犯血管的殘留，術后受到其他因素刺激下，極易造成復發的風險加大。肝硬化是導致患者早期肝癌發生的危險因素，也是早期肝癌患者術后復發的危險因素。主要病理為肝硬化是一種慢性持續性肝損傷，多種病因持續作用導致患者大部分肝細胞壞死病變，進而造成肝臟嚴重病變，從而成為早期肝癌及術后再發的危險因素。因此，對于肝硬化患者應采取支持性治療，降低肝硬化相關指標。另外，有研究表明血清AST 升高與術后復發有密切的聯系，與本研究結果有些差異，因此，應加大數據的篩選與增加，擴大樣本量和范圍，對于其他因素深入討論。

綜上所述，腫瘤大小、腫瘤結節數、血管癌栓、血管侵犯、肝硬化是早期肝癌患者術后復發的獨立危險因素?；谝陨衔ｋU因素，建立的風險預測模型對于早期肝癌術后復發具有較高的精準預測度，可以指導醫務人員分析相關因素的風險大小以采取針對性措施，臨床應用價值較高。