文拉法辛與黛力新對難治性非糜爛性胃食管反流病患者的臨床對照研究

劉德龍，盧光新

（1.錦州醫科大學十堰市人民醫院研究生培養基地，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市人民醫院，湖北 十堰 442000）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）是消化系統最常見的疾病之一，以胃部灼熱及胃內容物反流到食管為主要癥狀［1］。非糜爛性胃食管反流病（non-erosive reflux disease,NERD）是GERD 在臨床上最常見的亞型，約占60%～80%，主要特征為有胃部灼熱、反流等癥狀而內鏡下無食管黏膜的損傷。NERD 的發病機制極為復雜，且發病率高、經常反復發作、治愈困難，質子泵抑制劑（proton pump inhibitor,PPI）是目前NERD 的主要治療藥物，但是仍有高達40%的NERD 患者即使經過了優化PPI 治療（優化的PPI 試驗包括至少8 周的雙劑量PPI 治療）后，仍有明顯的胃部灼熱及胃內容物反流到食管的癥狀，這類患者亦被稱為難治性非糜爛性胃食管反流病［2］。

有臨床研究表明，難治性NERD 的發病機理與焦慮、抑郁等心理精神因素關系密切，在臨床治療過程中，加用抗焦慮、抑郁藥物可以有效的幫助患者減輕胃食管反流癥狀［3］。因此，近年來，一些抗焦慮、抑郁藥物如黛力新、舒必利等被應用于難治性NERD 的治療中。然而，由于各種原因，目前尚無指南推薦確切的抗焦慮、抑郁藥物應用于對難治性NERD 的治療。目前黛力新在我國對伴焦慮、抑郁的難治性NERD 的抗焦慮、抑郁治療比較多見，有研究表明文拉法辛在抗抑郁、焦慮方面療效頗佳，但在我國尚無應用文拉法辛治療難治性NERD 內的報導。本研究通過觀察分析文拉法辛與黛力新對難治性NERD 的臨床療效對比，旨在為今后難治性NERD 治療提供一條可參考的治療方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年7 月至2020 年6 月于湖北省十堰市人民醫院消化科門診及住院部的NERD 患者，共有90 例符合標準的患者入組，其中男41 例，女49 例，病程0.3～8 年，所有患者均已簽署知情同意書。隨機將入組患者分為三組，各30 例。對照組男12 例，女18 例，平均年齡（42.3±3.7）歲，平均體質量指數（BMI）（23.33±5.23）kg/m2，平均病程（6.15±2.64）年，有飲酒史者25 人；黛力新組男15 例，女15 例，平均年齡（43.6±5.2）歲，平均BMI（23.55±4.42）kg/m2，平均病程（5.58±2.75）年，有飲酒史者28 人；文拉法辛組男14例，女16 例，平均年齡（43.9±7.8）歲，平均BMI（23.03±5.63）kg/m2，平均病程（5.69±1.78）年，有飲酒史者28 人。各組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經湖北省十堰市人民醫院倫理委員會同意批準。

1.2 篩選條件

入組標準：①年齡18～65 歲，性別不限；②具有胃灼熱、反酸等典型癥狀，伴或不伴有噯氣、腹脹、咽喉部不適、咳嗽等食管外癥狀及非典型癥狀者；③胃鏡檢查未見食管黏膜病變；④經雙倍劑量質子泵抑制劑（PPIs）治療8 周后，仍存在胃內容物反流、胃灼熱等，癥狀無顯著減輕；⑤無精神藥物使用史；⑥GERD 診斷問卷（GERDQ）評分≥8 分；⑦漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale,HAMA）評分≥10 和/或漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale,HAMD）評分≥12分；⑧臨床資料完整，依從性高，遵醫囑正確服藥。

排除標準：①具有其他消化性疾病病史者：Barrett 食管、反流性食管炎、消化性潰瘍、糜爛性胃炎、胃息肉、食管裂孔疝、上消化道手術史、腫瘤；②嚴重的心、肺、肝、腎等重要器官重大器質性病變者；③近2 周有非甾體抗炎藥（NSAIDs）（如阿司匹林等）、口服抗凝藥物及其他會引起食管損傷的藥物（如雙膦酸鹽、四環素、鐵劑、抗腫瘤藥物）治療史；④妊娠期女性、哺乳期女性以及有精神方面病史者；⑤對文拉法辛和（或）黛力新和（或）艾司奧美拉唑過敏者；⑥拒絕胃鏡和藥物治療者。

1.3 治療方法

對照組：艾司奧美拉唑40 mg，2 次/d 治療；黛力新組：黛力新10 mg，2 次/d，加艾司奧美拉唑40 mg，2 次/d；文拉法辛組：艾司奧美拉唑40 mg，2 次/d，加文拉法辛25～75 mg，3 次/d（根據患者病情、HAMA、HAMD 評分及藥物耐受性等進行調整劑量），總療程8 周。

1.4 觀察指標

分別使用GERDQ 及HAMA 及HAMD 評估三組在治療前及治療2 周、4 周、8 周后胃食管反流癥狀及精神心理因素的改變；GERDQ 評分標準：對患者反食、反酸、胃灼熱感、胸骨痛等項目進行評分。依據胃食管癥狀程度及發作次數打分：無明顯癥狀計為1 分；有明顯癥狀，并影響生活計3 分；癥狀明顯，需藥物治療計為5 分。癥狀發作頻率評分：每周發作＜1 次、1 次、2～3 次、4～5 次、6～7 次分別計1～5 分。滿分40 分，評分與病情成正比。GERDQ 總積分=癥狀嚴重程度評分+癥狀發生頻數評分。精神、心理因素評估方法：HAMD 得分為0～68 分，分值與患者的抑郁程度成正比；HAMA 評分為0～56 分，得分與患者的焦慮程度正相關。打分標準參考17 項版本的漢密爾頓焦慮、抑郁量表，HAMD 得分＞12 分為抑郁狀態，HAMA 得分＞10 分為焦慮狀態。記錄觀察過程中各組患者不良反應。

1.5 統計學方法

數據處理方法采用SPSS 26.0 進行數據分析和統計，計量資料以均值±標準差（）表示，采用t檢驗或單因素方差分析；計數資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前及治療2 周后各組GERDQ、HAMD、HAMA 評分比較

各組治療前GERDQ、HAMD、HAMA 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組在治療2 周后GERDQ、HAMD、HAMA 評分與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。黛力新組及文拉法辛組在治療2 周后GERDQ、HAMD、HAMA 評分均較治療前降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療2 周后黛力新組及文拉法辛組GERDQ、HAMD、HAMA 評分均較對照組降低（P＜0.05）；文拉法辛組與黛力新組GERDQ、HAMA 和HAMD 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 三組治療前及治療2 周后GERDQ、HAMD、HAMA 評分比較（n=30,,分）

表1 三組治療前及治療2 周后GERDQ、HAMD、HAMA 評分比較（n=30,,分）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.2 治療4 周及治療8 周后各組GERDQ、HAMD、HAMA 評分比較

治療4 周后，黛力新組及文拉法辛組GERDQ、HAMD、HAMA 評分均較對照組降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。文拉法辛組與黛力新組GERDQ、HAMA 和HAMD 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療8 周后，與對照組比較，文拉法辛組與黛力新組GERDQ、HAMD、HAMA 評分均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；文拉法辛組HAMA 評分降低幅度高于黛力新組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組治療4 周及治療8 周后GERDQ、HAMD、HAMA 評分比較（n=30,,分）

表2 三組治療4 周及治療8 周后GERDQ、HAMD、HAMA 評分比較（n=30,,分）

注：1）與對照組比較，P＜0.05；2）與黛力新組比較，P＜0.05。

2.3 藥物不良反應比較

治療期間，文拉法辛組出現口干2 人，頭昏、乏力1 人，均自行緩解；黛力新組出現輕度頭暈1 例，納差2 人，均自行緩解，余未見明顯異常。兩組總不良反應發生情況比較，差異無統學意義（χ2=6.235,P=0.158）。

3 討論

作為消化系統最常見的疾病之一，NERD 具有發病率較高、病程較長、難以徹底治愈、經常反復發作等特點，這可能和其發病機制相關。目前，國內外多項研究表明，NERD 的發病機理可以概括為以下幾點：①抗反流屏障異常：下食管括約肌功能異常、食管廓清能力下降、食管黏膜屏障功能減弱［4］；②反流進攻能力增強包括：酸反流增加、反流酸度增加、炎癥介質［5］；③精神、心理因素［6］；④食管內臟高敏感性［7］；⑤幽門螺桿菌感染［8］；⑥遺傳因素；⑦食管裂孔疝等。

在現代社會中，伴隨著人們壓力的增加，在NERD 的發病機理中精神、心理因素的比重愈來愈高，已經成為了NERD 的主要發病機理之一［9］。據相關研究表明，焦慮、抑郁狀態是通過5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）以及下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary adrenalaxis,HPA）的途徑，使食管敏感性升高，抗反流屏障功能出現異常，進而使發生胃食管反流癥狀的幾率上升，焦慮、抑郁狀態與胃灼熱、胃內容物反流等癥狀間有著明顯的相關性。因此在難治性NERD 的治療中，對焦慮、抑郁狀態的治療亦尤為重要［10-11］。

小劑量氟哌噻噸能促使多巴胺的增加抵抗焦慮、抑郁癥狀；美利曲辛是雙相抗抑郁劑，二者聯合使用對輕中度焦慮和抑郁有著較好的治療效果，而黛力新是以上兩種藥物的復方合劑［12］。文拉法辛對焦慮、抑郁狀態有著很好的療效；文拉法辛有抑制5-HT 和NE 中樞神經系統再攝取的作用，亦有增加多巴胺含量的作用，可以緩解焦慮、抑郁癥狀，降低大腦對外界反應的敏感性，例如食管高敏感性等，可以緩解胃部灼熱、胃內容物反流等癥狀；文拉法辛起效快、不良反應較輕、可有效預防癥狀反復發作，對嚴重或難治性焦慮抑郁亦有較高的治療價值［13］。目前關于兩種藥物對NERD 患者治療效果對比研究較少。而本研究在使用艾司奧美拉唑的基礎上，分別加用以上兩種藥物，觀察并比較兩種藥物在NERD 治療的效果。

本研究結果提示，加用文拉法辛或黛力新的患者對比僅用艾司奧美拉唑的難治性NERD 患者有著更好的療效。在治療4 周后，文拉法辛組與黛力新組GERDQ、HAMA、HAMD 評分相比于對照組都有明顯下降（P＜0.05）；治療8 周后，文拉法辛組與黛力新組GERDQ、HAMA、HAMD 評分均較治療前及同時期對照組明顯降低（P＜0.05），文拉法辛組與黛力新組在治療4 周后的GERDQ、HAMD 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但文拉法辛組HAMA 評分低于黛力新組（P＜0.05），這表明隨著治療療程的延長，文拉法辛在緩解患者的焦慮狀態的功效上優于黛力新。

本研究表明，PPI 加文拉法辛或黛力新治療難治性NERD 患者，可有效減輕患者胃食管反流癥狀，緩解患者的焦慮、抑郁情緒，并且文拉法辛對以焦慮癥狀為主的難治性NERD 患者的治療相對于黛力新效果更好。文拉法辛或黛力新聯合PPI治療難治性NERD 患者的過程中不良反應輕微，可在臨床中推廣。