藍青強教授治療慢性胃炎用藥規(guī)律探尋*

徐藝倪，王淼東，陳柏堯，蔣滔燕，鄧 鑫△

1 廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530000；2 廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院

慢性胃炎（chronic gastritis，CG）是指由多種致病因素持續(xù)影響的胃黏膜細胞慢性炎癥或胃黏膜上皮細胞發(fā)生萎縮性病理改變，經(jīng)反復磨損后黏膜再生，胃黏膜細胞在自我修復時產(chǎn)生病理變化，最終導致的胃腺體萎縮往往不可逆轉，發(fā)病與幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染、十二指腸-胃反流、年齡及環(huán)境因素密切相關，是一種臨床多發(fā)、難治的消化道疾?。?］。CG 發(fā)病年齡可見于各個年齡段，CG 特別是慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）的患病率隨年齡增加而升高，與胃癌的發(fā)病率呈正相關，這與Hp感染率、腸上皮化生、胃黏膜退行性變有一定關系［2］，確診CAG的患者5年內癌變率約為0.1%［3］，CG 的持續(xù)發(fā)展嚴重影響患者生活質量。目前臨床治療CG 常選用胃黏膜保護劑、抗酸劑、H2 受體拮抗劑或質子泵抑制劑、抗生素等以達到根除Hp、保護胃黏膜的效果，短時間內效果確切，但單純運用西醫(yī)治療存在病情易反復、易產(chǎn)生耐藥性及副作用大等問題［4］。CG屬中醫(yī)“胃脘痛”“痞滿”“反酸”等范疇。臨床研究表明中醫(yī)藥治療CG 可發(fā)揮抗Hp［5］、保護胃黏膜［6］、抗炎［7］、抑制腸上皮化生［8］等作用，因此，探索中醫(yī)藥防治CG的用藥規(guī)律有重要意義。

全國名中醫(yī)藍青強教授系全國第四批老中醫(yī)藥專家學術經(jīng)驗繼承工作指導老師，擅長治療脾胃病、肝膽病、腫瘤病等內科雜病。現(xiàn)運用數(shù)據(jù)挖掘方法探討藍青強教授治療CG 的用藥規(guī)律及論治經(jīng)驗，研究CG 中醫(yī)治療的核心用藥，總結經(jīng)方及挖掘新方，為治療CG提供更多組方配伍依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院及廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院2019年1月至2019 年6 月于藍青強教授門診治療的CG 病例為研究對象。共納入169 例，其中男79 例，女90例；年齡25～72歲，平均（40±2.1）歲。

1.2 納入標準1）符合國家衛(wèi)生和計劃生育委員會“十二五”規(guī)劃教材《內科學》關于CG 的診斷標準；2）患者采用中藥治療時間超過2 周，就診次數(shù)超過2次。

1.3 排除標準1）診斷未明確的病例；2）不以CG為第一診斷或不以CG為主要就診目的的病例；3）經(jīng)治療后主要癥狀無緩解的病例；4）對納入標準和排除標準經(jīng)充分討論后仍存在爭議的病例。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化及預處理提取處方藥物，建立數(shù)據(jù)庫，依據(jù)普通高等教育“十二五”國家級規(guī)劃教材《中藥學》進行規(guī)范化命名：1）不同炮制方式而名稱不同，藥效相似者使用藥物原名；2）不同產(chǎn)地而名稱不同使用藥物原名；3）不同用藥部位而名稱不同，功效相似者使用藥物原名；如懷山藥-山藥，元胡-延胡索，廣藿香-藿香，橘皮-陳皮等。運用TCMISS V2.5 軟件統(tǒng)計藥物頻次、分析核心藥物、提取藥對及核心組合等處理，從而分析獲取高頻藥物信息、藥物核心組方、挖掘新方。

1.5 數(shù)據(jù)分析運用Excel 2007 建立數(shù)據(jù)庫，錄入TCMISS V 2.5 軟件（中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供），運用Apriori 算法、復雜系統(tǒng)熵聚類法和無監(jiān)督的熵層次聚類核心算法進行數(shù)據(jù)分析，采用關聯(lián)規(guī)則、互信息法、熵方法分析等技術挖掘用藥規(guī)律［9］。

2 結果

2.1 藥物頻次共獲得207首治療CG的處方，中藥279味，其中藥物使用頻次≥40次的藥物共計21味（總頻次1118次），使用頻次最高前10位分別是黃芪、白術、太子參、茯苓、當歸、陳皮、法半夏、柴胡、淫羊藿、蒼術。見表1。

表1 治療CG方劑中頻次≥40次的藥物 次

2.2 四氣五味歸經(jīng)依據(jù)《中藥學》教材對藥物進行四氣五味、歸經(jīng)統(tǒng)計，治療CG常用藥物21味，藥性以溫、涼、平為主，藥味以甘、淡、苦為主，歸經(jīng)以脾、胃、肝經(jīng)為主。見表2。

表2 四氣五味歸經(jīng)頻次統(tǒng)計

2.3 藥物功效分類按《中藥學》教材分類統(tǒng)計藥物功效，其中，補益藥占20%，利水滲濕藥占17%，理氣藥占16%，活血化瘀藥占9%，清熱藥占9%，其中化濕藥、祛風濕藥、止血藥、解表藥等占少部分。見表3。

表3 常用中藥分類及使用頻率

2.4 基于關聯(lián)規(guī)則的CG 組方規(guī)律通過關聯(lián)規(guī)則算法探尋臨床用藥規(guī)律、分析疾病預測等［10］。本研究將支持個數(shù)設置為“25”（即表示支持度≥12%，其為關聯(lián)規(guī)則普遍性評價指標，表示常用藥對的藥物至少在納入處方中出現(xiàn)頻次達到25 次以上）、置信度為0.95（表示前位藥物出現(xiàn)后位藥物隨之出現(xiàn)的概率，越接近1 則概率越大）。本研究獲得常用藥對39對；當置信度≥0.95時，得到強關聯(lián)規(guī)則24 條，顯示白術、茯苓、黃芪、法半夏、丹參、太子參、淫羊藿、砂仁、紫蘇梗是治療CG 方劑配伍的核心關鍵藥物，見表4—5。

表4 慢性胃炎常用藥對（支持度≥12%） 次

2.5 藥物核心組合復雜系統(tǒng)熵聚類算法是通過計算某變量與其他變量間的關聯(lián)度系數(shù)來判斷變量之間是否相關，適合具有高度離散性的中藥方劑數(shù)據(jù)［11］?；趶碗s系統(tǒng)熵聚類算法對藥物間關聯(lián)規(guī)則結果分析，設置約束條件關聯(lián)度為8、懲罰度為4，聚類演化出16 個由4 味藥組成的核心組合，見表6。

表6 CG核心藥物組合

2.6 獲取候選新方對22 個核心藥物組合進一步聚類分析，得到治療CG候選新方8個，見表7。

表7 治療CG候選新處方

表5 CG核心藥物關聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.95）

3 討論

3.1 名老中醫(yī)診治經(jīng)驗數(shù)據(jù)挖掘的必要性名老中醫(yī)的學術思想與臨床經(jīng)驗是中醫(yī)知識寶庫的重要組成部分，目前名老中醫(yī)思想及經(jīng)驗的傳承依靠師承、中醫(yī)院校學習、試驗型傳承、政策型傳承等模式，存在思想經(jīng)驗傳播的局限性以及難以準確把握其學術思想的精髓等弊端［12］。而數(shù)據(jù)挖掘技術在名老中醫(yī)學術傳承的研究中廣泛應用，中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)集“數(shù)據(jù)采集-管理-查詢-分析-可視化展示”于一體，符合名老中醫(yī)經(jīng)驗傳承的工作需求，通過現(xiàn)代技術方法研究老中醫(yī)學術思想和臨床經(jīng)驗，可以加速中醫(yī)藥事業(yè)的信息化、科學化，使中醫(yī)傳承更加迅速而準確。

3.2 高頻藥物功效通過本研究可知藍青強教授治療CG常用中藥按功效分類約有16類，使用頻次靠前的分別是補益藥、利水滲濕藥、理氣藥，這3 類藥約占總體使用頻率的53%，補益藥中以益氣健脾藥為主；利水滲濕藥除能利濕之外，同時兼顧健脾之效；理氣藥大多同時兼顧燥濕亦或疏肝；活血化瘀藥多既活血又補血。藍青強教授主張治療CG 以“調節(jié)脾胃功能”為根本。胃為陽土，主受納、腐熟水谷，喜潤惡燥，以和降為順，與脾相表里，脾為太陰濕土，主升清、運化?！饵S帝內經(jīng)》有云：“脾藏者，常著胃土之精也”，運用益氣健脾藥物可助脾運化，為胃行其津液，濡養(yǎng)全身，使胃中陰液充足，助胃的腐熟與通降。藍青強教授指出，對于調理脾胃而言，并非拘泥于健脾益氣一法，而是健脾與理氣、化濕相輔相成，脾胃為氣機升降之樞紐，脾主升清，胃主降濁，而氣機升降失調，運化水液失職則內生濕氣，濕氣困脾則脾失健運。理氣可以醒脾，化濕可以運脾。故臨證用藥以益氣健脾藥、利水滲濕藥、理氣藥為主?！杜R證指南醫(yī)案·胃脘痛》說：“初病在經(jīng)，久痛入絡，以經(jīng)主氣，絡主血，則可知其治氣治血之當然也”，強調氣血為治胃脘痛之關鍵，脾胃為氣血生化之源，氣血不足可瘀；中焦氣機不暢，氣滯可瘀，本病多見于中老年人，病程長，久病可入絡，故在健運脾胃的同時理氣活血，適當佐以活血化瘀藥。藍青強教授治療CG 注重調肝利膽，《醫(yī)學正傳》言胃脘痛“雖曰運氣之勝復，未有不由清痰食積郁于中、七情九氣觸于內之所致焉。是以清陽不升，濁陰不降，而肝木之邪得以乘機侵侮而為病矣”，土有敦厚之性，非曲直之木不達，肝主疏泄，脾胃為氣機升降樞紐，若肝膽疏泄功能失調，木旺乘土，肝氣犯胃；肝氣郁滯化火，耗傷胃陰；肝血不足，不能滋養(yǎng)胃體，胃失濡養(yǎng)，均可導致胃病的發(fā)生［13］。《景岳全書·痞滿》謂：“怒氣暴傷，肝氣未平而痞”，可見胃脘病癥與肝膽疏泄功能密切相關，見肝之病，知肝之傳脾，在治療胃病時，除固護脾胃外，亦不能忽視疏肝利膽的作用。再者，CG 多表現(xiàn)為本虛標實之征，藍青強教授認為標本兼治是治療CG 的關鍵，胃氣一傷或是壅滯，不通則痛，或是上逆，造成反酸、噯氣、嘔吐等不適，祛滯和胃是治療CG 早期，更是急性發(fā)作期治療的關鍵?！夺t(yī)學真?zhèn)鳌ば母雇础分械溃骸八粗浚袣庋?、陰陽之不同，若概以行氣、消導為治，漫云通則不痛。夫通則不通，理也，但通之之法，各有不同。調氣以和血，調血以和氣，通也；下逆者使之上行，中結者使之旁達，亦通也；虛者助之使通，寒者溫之使通，無非通之之法也。若必以下泄為通”，要祛滯和胃，理氣、活血、祛濕、溫中、清熱、補陰、補氣皆可令其“通”。故藍青強教授治療CG 運用益氣健脾藥、利水滲濕藥、理氣藥以健運脾胃為本，臨證加減活血藥、清熱藥等以祛滯和胃為標，更重視調氣活血，疏肝利膽。

3.3 性味歸經(jīng)從歸經(jīng)看，藍青強教授治療CG用藥歸經(jīng)以脾胃為主，脾胃有病，自宜治脾胃。脾為陰中至陰，非陰中之陽不升，土有敦厚之性，非曲直之木不達，肝主疏泄，其疏泄功能可助脾之運化，助脾升降濁，藥入肝經(jīng)，可達疏肝運脾之功。腎為先天，脾為后天，脾腎二臟為人身之本，二臟互滋互養(yǎng)，轉運不息，方能生化無窮，且腎主津液，藥入腎經(jīng)，增強運濕之效，運濕而不燥。藥性選擇主要以溫、涼、平為主，藥味以甘、淡、苦、辛為主，《黃帝內經(jīng)》指出：“五味入胃，甘先入脾”，甘味是補脾胃的主藥味?！镀⑽刚摗分性疲骸案蕼匾匝a其中而升其陽”，李東垣認為甘溫可以助脾陽升發(fā)，脾陽不足則脾胃虛寒，清陽不升，濁陰不降，反而聚濕生痰，甚至中氣下陷。脾陰不足當選甘淡之品，甘淡可補脾陰［14］。所以藍青強教授見脾陽不足或脾氣不升選甘溫藥以補脾陽、升脾氣，脾陰虛弱選甘淡滋脾陰，若氣陰兩虛，則兩者并用，兼顧其效。然甘味可分甘溫與甘涼，胃喜燥，甘涼可以濡養(yǎng)潤燥，從而滋胃陰，助胃降逆，胃氣才不上逆。佐以涼性藥可防溫藥太過內生燥熱、助陽傷陰。性平藥如太子參、茯苓等多藥性溫和，與諸藥配伍提升益氣健脾，利濕化痰之效?？辔赌茉锬軋阅芙?，燥可利濕，堅可護陰，降可和胃降逆。辛味能散能行，行氣藥、活血藥多辛味，起調理中焦氣機、疏肝理氣、化瘀和胃等功效。

3.4 常用藥物頻次使用頻次排前10 位的藥物分別是黃芪、白術、太子參、茯苓、當歸、陳皮、法半夏、柴胡、仙靈脾、蒼術。白術為益氣健脾藥代表，現(xiàn)代藥理學表明，白術主要化學成分為揮發(fā)油、白術內酯、白術多糖、氨基酸等，這些成分發(fā)揮著抗炎、抗腫瘤、治療消化系統(tǒng)疾病等作用［15］?，F(xiàn)代研究［16］表明，Hp 感染性慢性胃黏膜炎癥發(fā)展中，白細胞介素8(interleukin-8，IL-8)、核轉錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)持續(xù)高表達是造成胃黏膜惡性病變的重要因素，白術中的有效成分白術內酯Ⅰ能夠降低IL-8 含量及NF-κB 表達，從而起到防止胃黏膜損害的作用。陳琴華［17］等研究發(fā)現(xiàn)，白術內酯Ⅰ、白術內酯Ⅲ能夠通過抑制炎性巨噬細胞產(chǎn)生的炎性因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白 細 胞 介 素1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)的表達和抑制一氧化氮的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎作用，可以起到控制胃黏膜組織慢性炎癥的作用，從而降低癌變可能。利水滲濕藥以蒼術為代表，藥理研究［18］表明，蒼術能促進胃運動及排空，同時對胃腸運動功能具有雙向調節(jié)作用，在胃腸自身運動功能低下時能促進胃腸有效運動，而在胃腸功能相對亢進時體現(xiàn)出抑制作用。從中醫(yī)角度看，白術味苦甘，性溫，甘緩補脾，長于補氣健脾、燥濕利水，而蒼術味辛苦，性溫，長于燥濕健脾，蒼術燥濕而不傷陰，濕去脾自健，脾健濕自化，與白術合用，一補一瀉，相得益彰。理氣藥以陳皮為代表，現(xiàn)代藥理學表明，陳皮中的有效成分陳皮黃酮可發(fā)揮抑制胃酸、抗Hp及對胃腸平滑肌具有雙向調節(jié)作用［19］。劉新橋［20］等研究證實陳皮、白術、茯苓、半夏等藥組成的方劑能有效抑制腸上皮化生、消除機體炎性反應，對于緩解CG 所造成的胃黏膜損害及預防癌前病變有積極作用。

3.5 關聯(lián)規(guī)則及熵聚類分析支持度≥12%的常用藥對共39條，置信度＞0.95的強關聯(lián)藥物模式共14 條。頻次最高藥對是茯苓-白術，白術甘以健脾，苦以燥濕，茯苓甘以健脾，淡以利濕，二藥相使為用，一燥一滲，除濕運脾，健脾利濕［21］。常用藥對多為補益藥與利水滲濕藥或補益藥與補益藥配伍，可見在CG 病程進展中多見脾胃虛弱，這與藍青強教授治療CG 以“健運脾胃”為本的理念一致。補益藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥具有最強關聯(lián)度，與藍青強教授以健運脾胃為本，祛滯和胃為標，重視調氣活血，疏肝利膽的用藥思路一致。

運用無監(jiān)督熵層次聚類新處方分析得到治療CG 的核心藥物組合16 個，候選新處方8 個。1 號方太子參益氣健脾，柴胡疏肝、白芍平肝抑陽，兩者一散一收，可疏肝柔肝，半夏合紫蘇梗增強理氣消痞降逆之功，用以治療脾虛肝旺、肝氣乘脾之胃脘痛、痞滿、反酸等癥，此方所用藥物皆為藍教授治療CG的高頻用藥，可作為治療CG脾虛肝旺的基礎方。3 號、7 號方中多見理氣藥，有疏肝理氣和胃之效，用于治療肝胃氣滯型胃痛、痞滿等病癥，其中3 號方中郁金、柴胡、連翹味苦，兼清熱之效，適用于肝胃郁熱證，胃不和則臥不安，脾胃病患者多伴失眠癥狀，適當配伍安神藥有助于改善睡眠。2 號方兼見理氣藥與活血化瘀藥，可治療氣滯血瘀型胃脘不適癥狀，方中瓦楞子、延胡索具有制酸止痛之效，可抑制胃酸，減輕胃痛。4 號方中肉桂、桂枝尖、烏藥溫中行氣又健脾溫腎，石菖蒲、砂仁化濕和胃，對于脾胃虛寒型、寒邪中阻型胃脘痛有溫中健脾和胃之效；5 號方中黃芪補脾氣，淫羊藿溫腎陽，合升麻、柴胡補氣升陽，可用于脾胃病久，生氣不足，氣虛下陷出現(xiàn)的胃下垂等癥狀，CG患病率一般隨年齡增加而上升，老年人機體功能退化，多見脾腎兩虛之腰膝酸軟、五更泄瀉、納寐欠佳等征象，脾腎并補可治療脾腎兩虛所致兼癥。6 號方中太子參、麥冬、五味子具有生脈散之意，生脈散為治療氣陰兩虛基礎方，重在益氣斂陰生津，合牡蠣、瓦楞子寧心安神，又能制酸止痛，可治療胃陰不足、氣陰兩虛之胃痛、痞滿等，兼治胃津耗傷、虛煩不眠等癥狀。8 號方中麥芽、雞內金、神曲消食開胃，藿香、木香和中，故本方適用于飲食積滯型或兼見食積、消化不良等癥患者。

綜上所述，藍青強教授治療CG 強調標本兼治，健運脾胃為本，和胃祛滯為標，重視調氣活血、疏肝利膽。臨證重視辨證分型，在深諳各臟腑生理、病理特點及疾病發(fā)生發(fā)展過程的基礎上，充分運用藥物的性味、功效，起調節(jié)臟腑功能、恢復脾胃運化的作用，使機體陰陽協(xié)調、升降平衡、潤燥相濟。本研究基于“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”客觀反映了藍青強教授治療CG 的用藥規(guī)律，有利于藍青強教授學術經(jīng)驗的傳承與發(fā)揚。