老年腦梗死后血管性認知功能障礙的危險因素及與血清同型半胱氨酸、淀粉樣蛋白A、Tau蛋白的關系

吳 浩，符麗珍，趙 勇，蘇匯澤，柯維春

(海南醫學院第二附屬醫院，海南 海口 570105)

腦卒中占導致認知功能障礙病因的第二位，57%的血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment,VCI)患者具有卒中史[1]，而腦卒中患者中腦梗死占70%～80%[2]，因此，對老年腦梗死患者認知功能的篩查至關重要，若未能及時發現并診斷，最終發展為癡呆則在一定程度上增加醫療及患者自身負擔。臨床對老年腦梗死后VCI的發生率及癥狀體征有較為深入的了解，但其發病機制尚未明確[3]。探查老年腦梗死后VCI發生的危險因素，對臨床預防及制定個體化治療方案尤為重要。另外，現臨床診斷VCI主要靠病史、癥狀體征、影像學等綜合評估，對其血清學指標的探查較為薄弱[4]。血清同型半胱氨酸(Hcy)為機體蛋氨酸代謝的中間產物，具有損傷血管內皮細胞的作用，與心腦血管疾病的發生具有密切聯系[5]。淀粉樣蛋白A(SAA)為急性時相反應蛋白，當機體出現不同程度的炎癥反應后可異常升高，而炎癥與腦梗死發病病理過程密切相關[6]。Tau蛋白為神經系統特異性蛋白，正常生理狀態下可促進微管組裝，而神經元病變后該蛋白被過度修飾，喪失正常的生理功能[7]。本研究探討老年腦梗死后VCI的危險因素及與血清Hcy、SAA、Tau蛋白的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年1月至2021年1月我院接受治療的106例老年腦梗死患者，納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]中有關腦梗死診斷標準，并經CT、MRI及數字減影血管造影(DSA)等確診；②首次發病；③臨床各項檢查資料完整；④發病后72 h內入院治療；⑤年齡>60歲；⑥Hachinski缺血量表(HIS)≥7分。排除標準：①既往有認知功能障病史；②合并嚴重失語、視覺障礙、意識障礙等無法配合臨床檢查及評估；③合并癲癇、帕金森等其他引起認知功能障礙的疾病；④出血性腦血管疾病；⑤無法配合頸動脈超聲等檢查。本研究獲得醫院倫理委員會批準，且患者及家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集收集所有患者的臨床資料，并進行3個月的出院隨訪。一般資料包括姓名、性別、年齡、吸煙史、文化程度、病史、偏手性、梗死部位、血管范圍等。其中吸煙史可分為吸煙(曾有過吸煙行為，現在不吸煙或吸煙)與不吸煙(從未有過吸煙行為)，病史包括高血壓(曾確診或有明確治療經歷，或收縮壓>160 mmHg和/或舒張壓>90 mmHg)、冠心病(曾確診或有明確治療經歷，或≥1支血管狹窄程度≥50%)、糖尿病(曾確診或有明確治療經歷，或住院期間空腹血糖>7 mmol/L)，腦梗死后抑郁(PSD)發生采用抑郁量表(SDS)[9]評估，以評分≥50為抑郁標準，診斷符合國際疾病分類標準編碼ICD-10。

1.2.2 指標檢測入院后次日清晨常規靜脈采血后保存待測，通過BS-230型號邁瑞全自動生化分析儀(武漢盛世達醫療設備有限公司)檢測，采用雙抗體夾心法檢測Hcy水平，試劑盒來自上海信裕生物工程有限公司；采用膠體金法測定SAA水平，試劑盒來自上海奧普生物醫藥有限公司；采用陳皮探針法PCR鑒定試劑盒檢測Tau蛋白水平，試劑盒來自上海研生實業有限公司；所有檢測步驟及操作均按照試劑盒說明書進行。

1.3 評價標準VCI符合《2019年中國血管性認知障礙診治指南》[10]中相關標準，入院時接受老年認知功能減退知情者問卷(IQCODE)初步篩查，治療3個月后采用簡易智力狀態表(MMSE)進行評分，以發病前無認知功能障礙，發病后早期存在不能用泌尿系統疾病解釋的癥狀，并逐漸出現步態異常、人格或情緒改變等癥狀，3個月后仍然存在，MMSE評分<27分，存在血管性腦損傷的證據，影像學診斷符合。根據是否合并VCI分為VCI組(n=46)及非VCI組(n=60)。

1.4 觀察指標對比兩組性別、年齡、梗死部位、血管范圍等臨床資料；評估影響老年腦梗死后VCI的危險因素；比較兩組血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平；分析血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平在老年腦梗死患者VCI評估中的應用價值。

1.5 統計學方法采用SPSS 18.0統計學軟件分析數據。計量資料采用均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗；相關性分析采用Pearson分析法；影響因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較兩組年齡、文化程度、高血壓病史、糖尿病病史、梗死部位、血管范圍、PSD發生比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；性別、吸煙史、冠心病病史、偏手性等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料比較 [n(%)]

2.2 老年腦梗死后VCI影響因素分析文化程度、高血壓病史、糖尿病病史、梗死部位、PSD發生均為影響老年腦梗死后VCI的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 老年腦梗死后VCI影響因素分析

2.3 兩組血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平比較VCI組血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平高于非VCI組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平比較

2.4 血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平對老年腦梗死患者VCI評估價值單獨檢測及聯合檢測血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平可作為評估老年腦梗死患者VCI的效能指標(P<0.05)，見圖1及表4。

圖1 血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平對老年腦梗死患者VCI評估的ROC曲線圖

表4 血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平對老年腦梗死患者VCI評估價值

3 討論

腦梗死是臨床引發VCI的主要病因，不僅在一定程度上加重病情發展，增加臨床治療困難度，且還可影響其日常生活能力，降低生活質量，由于VCI早期可干預，因此早期識別并針對性防治是降低癡呆發病率及致殘率的關鍵。以往流行病學研究顯示，糖尿病、冠心病、吸煙等均是認知功能障礙的危險因素[10]。而究其病理機制，VCI發病主要因各種血管因素導致的慢性腦缺血及糖脂代謝紊亂有關，患者體內蛋白質合成異常及神經遞質傳遞改變等均是其發病的病理基礎。本研究結果顯示，VCI組及非VCI組患者組間年齡、文化程度等比較差異明顯，表明老年腦梗死后VCI的發生機制復雜，存在多因素影響，其發病率隨患者年齡的增加，亦或是文化水平的降低而表現出上升趨勢。加拿大健康和老年研究中心對10263例社區居民及住院患者展開流行病學調查，結果發現>65歲的老年群體VCI患病率最高，可達5%，且隨著年齡的升高，其病情愈發嚴重，在65～84歲的老年群體中，非癡呆型血管性認知功能損害(VCIND)的發病率最高，而85歲以上的高齡群體發病率進一步上升，主要以混合型及血管性癡呆為主[12]。

本研究結果顯示，文化程度、高血壓病史、糖尿病病史、梗死部位、PSD發生均為影響老年腦梗死后VCI的獨立危險因素，提示臨床需對具有以上危險因素的患者給予密切關注，并給予早期預防處理。分析原因，年齡不是老年腦梗死后VCI的獨立危險因素，與雷軍[13]的研究中年齡﹥75歲是老年腦梗死后認知障礙發生的危險因素結果不同，可能與年齡界限及認知障礙評判標準不同有關，本研究綜合所有患者的年齡，取中位數的整數為年齡分界線，具有一定主觀性。符曉艷等[14]研究中，低教育程度、PSD是高齡腦梗死患者認知功能障礙的獨立危險因素的結果與本研究具有一定相似之處。出現這一結果的原因是因為，低教育水平的老年腦梗死患者自身心理成熟度低，社會及家庭支持不足時較易產生負性情緒，進而影響病情進展，而高度教育的患者，具有更高的認知功能保留，其神經元突觸連接機制更為復雜，發病后具有一定抵抗認知功能減退的能力。長期高血壓可導致腦皮質下層及腦室周圍白質的發生不同程度的病變，進而引發認知損害。糖尿病是一類以慢性高血糖為特征的老年常見慢性疾病，可引發動脈粥樣硬化，進而導致血管閉塞，加重認知障礙，且長期高水平的血糖亦可引發強烈的氧化應激反應，最終使得神經元受損。VIC發生后所損害的認知域中，執行功能障礙表現極為明顯，而額葉及顳葉相關的環路發生病變后則尤易遭受損害，并引發情緒、抽象思維等的精神活動紊亂，并出現情感障礙、執行功能障礙等癥狀。小丘腦為邊緣系統中繼站，正常生理狀態下可參與記憶形成，而病變后亦可造成認知損害。PSD的發生廣泛存在于老年腦梗死患者中，并與之預后具有密切聯系，還有研究發現，糖尿病的發生與PSD相關，互相影響并引起認知行為改變[15]。

另外，從血清生物學標志物角度而言，氧化應激、炎性反應等均參與老年腦梗死后VCI發病。本研究結果顯示，VCI組血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平高于非VCI組，提示VCI病變后的患者以上血清指標水平均存在異常改變，單獨檢測及聯合檢測血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平AUC分別為0.740、0.842、0.774、0.951，均可作為評估老年腦梗死患者VCI的效能指標。分析原因，Hcy與動脈粥樣硬化具有密切關聯，于臨床主要用于血栓性疾病的輔助診斷[16]，且還可引起血管內皮功能損傷，并減慢甲基化作用，對神經元起到直接性損害。SAA主要由肝臟表達，老年腦梗死后VCI患者神經功能損傷嚴重，局部炎癥反應增強，其水平異常升高，可將白細胞及免疫細胞傳送至腦損傷部位，加重感染。Tau蛋白主要參與神經元細胞內微管的形成，當患者發生VCI后，該物質被過度修飾后釋放至腦脊液，滲漏到外周血。本研究不足之處在于因樣本量及地區限制，難以完全揭示老年腦梗死后VCI患者危險因素，且未能明確血清指標與各危險因素的關系，有待后期加強后深入探討。

綜上所述，文化程度、高血壓病史、糖尿病病史、梗死部位、PSD發生均為影響老年腦梗死后VCI的獨立危險因素，且老年腦梗死后VCI患者Hcy、SAA、Tau蛋白水平異常升高，早期檢測有助于篩查診斷及病情評估。