不同β受體阻滯劑治療抗腎上腺素能β1受體抗體陽性的擴張型心肌病臨床療效比較

朱 彬，邱厚兵

(四川省瀘州市中醫醫院 a.心血管內科，b.檢驗科，四川 瀘州 646000)

擴張型心肌病是以左心室或雙心室的擴大和心肌收縮功能障礙為主要臨床特征, 以心肌細胞變性、壞死及心肌間質纖維化為主要病理特點的一類原發性心肌疾病，是繼冠心病和高血壓之后最易導致心力衰竭、心律失常以及猝死的心臟疾病之一[1]。目前擴張型心肌病病因未完全明確，但自身免疫損傷為其機制之一[2]，抗心肌抗體是機體產生的針對自身心肌蛋白分子抗體的總稱[3]，擴張型心肌病患者常見的5種抗體分別為抗線粒體腺嘌呤核苷異位酶(ANT)抗體、抗膽堿能M2受體(M2R)抗體、抗肌球蛋白重鏈(MHC)抗體、抗L-型鈣通道(L-CaC)和抗腎上腺素能β1受體(β1AR)抗體[4]。這五種抗體均具有致病作用[5]，基礎研究證實擴張型心肌病患者抗β1AR抗體和抗L-CaC抗體可引起心肌細胞鈣電流增加和早期后除極，引起心肌細胞損害及室性心動過速。中國臨床觀察性研究證明，抗L-CaC抗體和抗β1AR抗體陽性是擴張型心肌病患者死亡和猝死的獨立預測因子[6～9]。針對抗β1AR抗體陽性患者，需選用高選擇性β受體阻滯劑進行阻止抗體致病作用治療[10]，臨床常選用卡維地洛片、富馬酸比索洛爾片、酒石酸美托洛爾片、琥珀酸美托洛爾緩釋片治療，但目前尚不明確四種藥物針對抗β1AR抗體陽性擴張型心肌病患者療效是否有差別。本研究擬對此進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年12月至2020年2月在瀘州市中醫醫院就診的抗β1AR抗體陽性擴張型心肌病患者160例，納入標準：符合擴張型心肌病的臨床診斷標準且抗β1AR抗體檢測陽性，具體如下[11]：①超聲下測量左心室舒張末期內徑(LVEDd)>5.0 cm(女性)或LVEDd>5.5 cm(男性)；②超聲下測量左心室射血分數(LVEF)<40%；③發病時除外高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病或缺血性心臟病；④抗β1AR抗體陽性。排除標準：①病態竇房結綜合征、未行心臟起搏器治療的二度及以上房室傳導阻滯、靜息或運動時心率<50次/分(排除夜間或睡眠時)；②合并支氣管哮喘；③紐約心功能分級為Ⅳb級(不能下床并需靜脈給藥支持)；④合并惡性腫瘤等預期生存期較短的嚴重惡性疾病；⑤因禁忌證等任何原因未使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)/血管緊張素受體腦啡肽抑制劑(ARNI)藥物；⑥患者主動要求退出研究；⑦實施過程中患者依從性差無法配合開展該研究；⑧治療過程中出現任何原因導致的心源性休克或低血壓(收縮壓<90 mmHg)；⑨發生其他嚴重的、不宜繼續參加本研究的疾病；⑩發生無法控制的嚴重不良事件或并發癥。其中女71例，男89例，年齡21～75歲[(54.0±10.6)歲]。隨機數字表法分為A 、B 、C、D四組各40例。四組患者性別、年齡、治療前紐約心功分級、合并癥、β受體阻滯劑治療前靜息心率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。該研究方案獲得瀘州市中醫醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

表1 四組患者基線資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方法 該研究使用單盲法，研究者知道所服用藥物種類，受試者不知所服用藥物種類。四組患者均依據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》，根據病情針對心力衰竭(心衰)病因及誘因進行治療，根據患者病情予以利尿劑、ARNI/ACEI/ARB、螺內酯、正性肌力藥物等藥物治療，符合器械植入指征的予以器械治療。其中利尿劑使用原則為按需給藥，根據患者淤血癥狀、體征、血壓、腎功能、電解質等情況調整劑量。ACEI/ARB/ARNI及螺內酯使用原則為根據患者血壓、腎功能、電解質等監測情況滴定患者劑量至目標劑量或最大耐受劑量；四組患者均未使用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑。四組患者使用β受體阻滯劑，均從小劑量開始，每隔2～4周根據患者監測指標將劑量加倍，逐步加量至目標劑量或最大耐受劑量。具體如下：A組口服卡維地洛片(海南綠島制藥有限公司，批號：20181101)，初始劑量為3.125 mg，2次/天，目標劑量為25 mg 2次/天；B組口服富馬酸比索洛爾片(生產商：Merck KgaA，批號：nt001017)，初始劑量為1.25 mg 1次/天，目標劑量為10 mg，1次/天；C組口服酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司生產，批號：1805A16)，初始劑量為6.25 mg， 3次/天，目標劑量為50 mg， 3次/天；D組口服琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司生產，批號：1808116)，初始劑量為23.75 mg 1次/天，目標劑量為190 mg 1次/天。使用β受體阻滯劑過程中，維持患者收縮壓>90 mmHg且不出現竇性停搏、二度及以上的房室傳導阻滯[12～14]，β受體阻滯劑最大耐受劑量定義為在未達到目標劑量時，靜息心率降至60次/分左右或加量則出現呼吸困難加重、液體潴留加重的劑量[15]。入組患者治療后1、3、6、12月進行常規隨訪，如患者出現不適，及時隨訪。隨訪內容包括生存情況、再住院情況、生命體征監測、紐約心功能分級等，在6、12月時均行心臟超聲+LVEF測定、6分鐘步行實驗，隨訪中根據監測指標調整用藥。在隨訪至12月時統計四種β受體阻滯劑使用劑量達到目標劑量的比例(達到目標劑量的患者人數/40×100%)。以心衰再住院或心血管死亡為終點事件，分別統計四組患者治療12個月內的累積無心衰再住院生存率、無心血管事件死亡生存率和無終點事件生存率。以治療后12個月仍無終點事件或退出研究為截尾數據。

1.2.2心臟彩超檢查方法 分別于治療前、治療后6月、治療后12月行超聲心動圖檢查測定LVEDd、LVEF，超聲機型號PHILIPS EPIQ 7C。LVEDd測量方法為在胸骨旁左心室長軸切面上，選取二尖瓣開始關閉前一幀二尖瓣呈開放狀態的二維圖像，測量從室間隔左心室內膜面至左心室后壁心內膜面的垂直距離為LVEDd。采用改良雙平面simpsons法測定LVEF。同時統計6分鐘步行距離。

1.3 統計學方法采用SPSS 21.0軟件進行數據管理及統計分析。定量資料根據正態性檢驗，以均數±標準差描述，組間比較采用方差分析，進一步組間兩兩比較采用Bonferroni校正法；定性資料采用n(%)進行描述，組間比較采用卡方檢驗。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線對預后指標進行分析，累計生存率的組間比較采用 log-rank 檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 四組患者β受體阻滯劑目標劑量達標率比較

四組的目標劑量達標情況分別為：A組9例，達標率22.5%；B組24例，達標率60.0%；C組12例，達標率30.0%；D組13例，達標率32.5%。B組患者的β受體阻滯劑目標劑量達標率明顯高于其他三個組，四組患者的組間比較差異有統計學意義(χ2=13.955，P=0.003)。

2.2 四組患者心臟結構和心功能指標比較四組患者LVEDd在治療后6、12月時均小于治療前，LVEF均高于治療前。治療12月時，B組LVEDd數值低于其他組，LVEF高于其他組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 四組患者治療前后LVEDd、LVEF比較

2.3 四組6分鐘步行距離比較四組6分鐘步行距離在治療后6月、12月時均高于治療前，且治療12月時，B組高于其他組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 四組患者6分鐘步行試驗比較 (m)

2.4 四組預后指標比較四組患者12個月累積無心衰再住院生存率、無心血管事件死亡生存率、無終點事件生存率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 四組患者12個月各預后指標生存率比較 [n(%)]

3 討論

本研究四組患者中，服用富馬酸比索洛爾片組目標劑量達標率明顯高于其他三組，差異有統計學意義(P<0.05)。具體原因分析為兩點：①富馬酸比索洛爾目標劑量的血壓耐受性更佳。藥物說明書明確指出10 mg的比索洛爾降壓效果僅相當于100 mg的美托洛爾，相關文獻表明比索洛爾的降壓效果弱于卡維地洛，使用比索洛爾的血壓耐受性更佳，更容易達到目標劑量[16，17]。抗β1AR抗體陽性的擴張型心肌病患者心肌收縮力較差，血壓偏低，對血壓的降低耐受性差。由于四種β受體阻滯劑均有降壓作用，且隨劑量增加對血壓的影響更大，富馬酸比索洛爾片目標劑量相對較小，對血壓影響相對更小，本研究觀察到更多患者血壓可耐受該藥目標劑量。②富馬酸比索洛爾片的患者依從性更佳。在有關慢性病患者口服藥物依從性的研究表明，慢性病患者首先對服用次數少的藥物依從性更佳，其次對單次片劑數量少的藥物依從性更佳[18]。根據上述指南推薦的目標劑量，結合目前市售的藥品生產廠家規格，如果達到目標劑量，卡維地洛需服用25 mg/片，2次/天；酒石酸美托洛爾片需服用50 mg，3次/天；琥珀酸美托洛爾緩釋片需服用190 mg，1次/天；富馬酸比索洛爾片需服用10 mg，1次/天。富馬酸比索洛爾片每日僅需服用一次，并且單次片劑數量少。

本研究觀察到使用富馬酸比索洛爾片組患者治療后12月時LVEDd數值低于其他三個組，治療后LVEF和6分鐘步行距離數值均高于其他三組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。分析其原因如下：①抗β1AR 抗體陽性是擴張型心肌病患者死亡和猝死的獨立預測因子，擴張型心肌病患者如果抗β1AR 抗體陽性，說明體內存在自身免疫損傷[19]。因此對于抗β1AR 抗體陽性的擴張型心肌病患者，使用β受體阻滯劑不僅僅是拮抗交感神經逆轉心室重構治療，同時也是進行阻止抗體致病作用的治療[20]。②既往國內外相關研究證實，針對心衰患者使用β受體阻滯劑，其獲得的效果與使用劑量成正比，使用劑量達到目標劑量的心衰患者效果將優于未達到目標劑量的患者[21]。故推測對于抗β1AR抗體陽性的擴張型心肌病患者，能否使用較大劑量β受體阻滯劑將明顯影響該類患者的治療效果。

本研究統計分析四組患者在12個月觀察期內的累積無心衰再住院生存率、無心血管事件死亡生存率、無終點事件生存率，發現組間差異無統計學意義(P>0.05)。推測在該研究中，絕大多數病例β受體阻滯劑使用到目標劑量或最大耐受劑量發生在治療后期，12個月的觀察期較短，還不能充分體現出高劑量β受體阻滯劑所帶來的治療效果差異。此外，推測樣本量較小也是該研究中未觀察到相關預后指標差異性的原因之一。

綜上所述，針對抗β1AR抗體陽性的擴張型心肌病患者，使用富馬酸比索洛片相對于酒石酸美托洛爾片、卡維地洛、琥珀酸美托洛爾緩釋片能更好地達到目標劑量，能更好降低LVEDd、升高LVEF并延長6分鐘步行距離，其原因考慮為抗β1AR 抗體陽性的擴張型心肌病患者更需要使用高劑量的β受體阻滯劑，而富馬酸比索洛爾能更容易使用到目標劑量。在12個月的觀察期內，并未觀察到使用上述不同藥物所帶來的預后指標差異。由于本研究納入病例數量較少且觀察時間較短，該研究結論還有待大型臨床隨機對照研究行進一步證實。