中美新型冠狀病毒肺炎診療指南用藥對比*

楊瀟逸，陳 娟，嚴 舒，盧 巖，歐陽昭連

（中國醫學科學院醫學信息研究所，北京 100020）

新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎，COVID-19）是由新型冠狀病毒（簡稱新冠病毒，SARS-CoV-2）引起的新發急性呼吸道傳染病。據世界衛生組織統計，截至2022年5月11日，全球累計報告確診病例數超5.18億，死亡人數超625萬［1］。隨著疫情進展，全球多個國家先后發布了針對新冠肺炎的診療指南或指導意見。國家衛生健康委員會于2022年3月14日發布《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》［2］（簡稱診療方案），中華醫學會呼吸病學分會和中國醫師協會呼吸醫師分會于2021年5月18日發布《中國成人2019冠狀病毒病的診治與防控指南》［3］（簡稱診治指南）。隨著奧密克戎（Omicron）變異株的出現和流行，以及國內外針對新冠病毒特效治療藥物的臨床試驗不斷取得新進展，我國仍需繼續更新診療指南中有關新冠肺炎治療藥物的內容，以便為臨床用藥提供最新指導。本研究中選取更新頻率較高、時效性較強的美國國立衛生研究院《新型冠狀病毒肺炎治療指南》（簡稱NIH指南），將涉及的治療藥物按作用機制分類，介紹其中被明確推薦使用的藥物并與我國診療方案進行對比，為臨床治療新冠肺炎的用藥選擇提供參考。

1 美國NIH指南簡介

1.1 總體情況

NIH指南于2020年4月21日發布，其編寫小組的專家成員來自17所美國聯邦機構和專業協會，如美國疾病預防與控制中心（CDC）、美國呼吸護理協會等［4］。截至本文修訂之日，NIH指南最新版更新日期為2022年4月8日。NIH指南對干預措施的推薦情況歸為4類：①推薦；②無足夠的證據決定是否推薦；③不推薦，僅在臨床試驗條件下考慮使用；④不推薦。以下重點介紹NIH指南明確推薦使用（進一步細分見表1，所有推薦均基于臨床證據和專家意見）的新冠肺炎治療藥物。

表1 NIH《新型冠狀病毒肺炎治療指南》推薦評級Tab.1 Recommendation rating scheme in N I H's CO V I D-19 T re atment Guide lines

1.2 治療藥物選擇

1.2.1 抗病毒藥物

抗病毒藥物可通過抑制新冠病毒與宿主細胞膜表面受體結合，從而阻斷病毒和細胞膜的融合或細胞的內吞作用，或通過抑制病毒復制降低病毒載量而起效［5］。由于病毒復制過程在發生新冠病毒感染的早期階段特別活躍，因此抗病毒藥物通?？稍诩膊“l展到重型和危重型之前發揮出最大的效用［6］。目前，NIH指南推薦使用的抗病毒治療藥物包括瑞德西韋、Paxlovid和莫努匹韋。

瑞德西韋：是一種結構為腺苷酸類似物的核苷酸前藥，可與病毒的RNA依賴性RNA聚合酶結合，通過提前終止RNA轉錄抑制病毒增殖而發揮療效［7］。2020年10月22日，吉利德科學公司的瑞德西韋獲美國食品藥物管理局（FDA）批準上市，用于治療成年患者和年齡≥12歲、體質量≥40 kg的新冠肺炎患兒，是美國目前唯一正式獲批的新冠肺炎治療藥物。此外，瑞德西韋獲FDA授予緊急使用授權，用于治療體質量≥3.5 kg且＜40 kg，或年齡＜12歲且體質量≥3.5 kg的新冠肺炎患兒。

Paxlovid：由奈瑪特韋和利托那韋組合包裝而成。奈瑪特韋是具有口服生物活性的蛋白酶抑制劑，對在病毒復制中起重要作用的病毒蛋白酶Mpro有抑制活性，阻止其裂解病毒多聚蛋白，對所有已知感染人類的冠狀病毒均有抗病毒活性［8］。利托那韋為強力細胞色素P450系同工酶CYP3A4抑制劑和藥物代謝動力學促進劑，可促進奈瑪特韋的藥效達到治療所需水平。2021年12月22日，輝瑞公司的Paxlovid獲FDA授予緊急使用授權，用于治療年齡≥12歲、體質量≥40 kg、癥狀出現5 d內且有較高風險進展至重癥的輕型至普通型新冠肺炎患者，成為FDA授權的首個治療新冠肺炎的口服抗病毒藥物。

莫努匹韋：是結構為核糖核苷的β-d-N4-羥基胞苷（NHC）口服前體藥，對RNA病毒具有廣泛抗病毒活性，被病毒的RNA依賴性RNA聚合酶攝取后，可提高病毒RNA復制過程中的突變率以產生致死性變異［9］。2021年12月23日，默沙東公司的莫努匹韋獲FDA授予緊急使用授權，用于治療癥狀出現5 d內且有較高風險進展至重癥的輕型至普通型成年患者，以及其他治療方案無法獲得或在臨床不適用的患者，是FDA授權的第2個治療新冠肺炎的口服抗病毒藥物。但由于對骨骼和軟骨生長的潛在影響，其未被授權用于18歲以下的患兒。

1.2.2 單克隆抗體藥物

新冠病毒基因組主要編碼刺突（S）蛋白、包膜（E）蛋白、膜（M）蛋白和核衣殼（N）蛋白4種結構蛋白，以及16種非結構蛋白和附屬物。S蛋白由S1和S2兩個亞基組成，S1蛋白通過其受體結合域（RBD）附著于宿主細胞上的血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體，從而引發S2蛋白的構象變化，導致病毒與宿主細胞膜發生融合進而入侵細胞［10］。目前，NIH指南僅推薦Bebtelovimab 1款單克隆抗體藥物用于治療新冠肺炎。

Bebtelovimab是重組IgG1單克隆中和抗體，最初由加拿大AbCellera公司和美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）疫苗研究中心發現，禮來公司獲得其開發授權。Bebtelovimab通過靶向結合新冠病毒的S蛋白發揮作用，對目前已報道的包括奧密克戎變異株在內的所有新冠病毒變異株均具有中和活性。2022年2月11日，FDA授予禮來公司的Bebtelovimab治療新冠肺炎的緊急使用授權，用于治療年齡≥12歲、體質量≥40 kg、癥狀出現7 d內且有較高風險進展至重癥的輕型至普通型新冠肺炎患者。

1.2.3 免疫調節劑藥物

感染新冠病毒后發生的高活性炎性反應在發病機制中起著核心作用，如重型和危重型新冠肺炎患者可能會出現全身炎性反應，從而導致肺損傷和多系統器官功能障礙。具有強效抗炎作用的免疫抑制劑可預防炎性反應的發生或減輕炎性反應程度。目前，NIH指南推薦使用的治療新冠肺炎的免疫調節劑藥物包括4個皮質類固醇藥物、2個白細胞介素6（IL-6）抑制劑和2個Janus激酶（JAK）抑制劑。

皮質類固醇：為廣譜抗炎藥物，能從多方面調節機體免疫功能，對固有免疫和適應性免疫有較強抑制作用，可抑制肺炎相關細胞因子的釋放并誘導淋巴細胞的凋亡，從而降低新冠肺炎患者的系統性炎性反應水平并降低死亡率［11］。NIH指南推薦使用的皮質類固醇包括地塞米松、潑尼松、甲潑尼龍和氫化可的松。

白細胞介素6（IL-6）抑制劑：IL-6是包括淋巴細胞、單核細胞和成纖維細胞在內的多種類型細胞產生的促炎性細胞因子。重癥急性呼吸綜合征（SARS）病毒感染人體后可誘導支氣管上皮細胞產生IL-6，導致系統性炎癥和缺氧性呼吸衰竭［12］。由此推斷，新冠肺炎患者相關的系統性炎癥和缺氧性呼吸衰竭可能與細胞因子的高度釋放有關，調節IL-6水平或IL-6的作用效果可能會縮短癥狀的持續時間和減輕嚴重程度，從而改善預后。NIH指南推薦使用的IL-6抑制劑包括托珠單抗和沙利魯單抗，均為人源化抗IL-6受體單抗。

Janus激酶抑制劑：可選擇性抑制JAK激酶，阻斷IL-6誘導的信號轉導及轉錄激活蛋白3（STAT3）的磷酸化過程。JAK/STAT信號通路與細胞因子密切相關，可導致免疫激活并啟動下游與炎性反應相關的信號轉導通路，因此JAK抑制劑可潛在地減輕新冠肺炎患者的炎性反應［13］。此外，JAK抑制劑在理論上可通過干擾細胞對病毒的內吞作用直接發揮抗病毒活性，阻斷新冠病毒入侵和感染細胞［14］。NIH指南推薦使用的JAK抑制劑包括巴瑞替尼和托法替尼。

1.3 NIH指南用藥建議

NIH指南對非住院患者的用藥建議總結見表2。其推薦使用3個抗病毒藥物和Bebtelovimab，并建議在大多數非住院患者中優先使用Paxlovid；若Paxlovid不可用，則建議使用瑞德西韋；若瑞德西韋不可用，則建議使用Bebtelovimab或莫努匹韋作為替代療法，且僅適用于奧密克戎BA.2變異株不是主要流行變異株的地區。

表2 NIH指南對非住院患者的用藥建議Tab.2 Medication recommendations for non-hospitalized patients in the NIH Guideline s

NIH指南對住院患者的用藥建議總結見表3。指南推薦使用瑞德西韋和免疫調節劑藥物，并將患者的疾病嚴重程度劃分為4類：①無須補充氧氣；②需要補充氧氣；③需要高流量氧氣或無創通氣；④需要有創機械通氣或體外膜肺氧合（ECMO），并對其分別給予用藥建議。

表3 NIH指南對住院患者的用藥建議Tab.3 Medication recommendations for hospitalized patients in the NIH Guideline s

2 奧密克戎變異株對新冠肺炎治療藥物的影響

隨著新冠病毒奧密克戎變異株在全球大多數國家成為主要流行毒株，已有研究表明其能對多種中和抗體發生免疫逃逸［15］。2020年11月21日，FDA授予再生元公司的卡西瑞單抗（Casirivimab）/伊德單抗（Imdevimab）治療新冠肺炎的緊急使用授權；2021年2月9日，FDA授予禮來公司巴尼韋單抗（Bamlanivimab）/埃特司韋單抗（Etesevimab）治療新冠肺炎的緊急使用授權；2021年5月26日，FDA授予葛蘭素史克和Vir Biotechnology公司的索托維單抗治療新冠肺炎的緊急使用授權。然而，由于這3個單抗對奧密克戎變異株的中和能力顯著降低，FDA已暫停上述藥物在美國的分發，NIH指南也明確不推薦繼續使用（AⅢ）。

3 NIH指南和我國診療指南推薦用藥對比

3.1 抗病毒治療用藥

NIH指南推薦包括瑞德西韋在內的3個藥物，我國診療方案僅推薦使用Paxlovid，其適用人群和用法用量與NIH指南內容相同，未提及其他抗病毒藥物；我國診治指南明確不推薦使用瑞德西韋，且給出的推薦強度和證據等級均為最高，并推薦繼續在臨床試驗中評價α-干擾素、磷酸氯喹、利巴韋林、阿比多爾的療效，而NIH指南僅推薦繼續在臨床評估α-干擾素（AⅡa），不推薦繼續在住院患者（AⅠ）和非住院患者（AⅡa）中使用氯喹或羥氯喹，且未提及另2種抗病毒藥物。

3.2 中和抗體治療用藥

NIH指南推薦使用Bebtelovimab；我國診療方案推薦使用安巴韋單抗（BRII-196）/羅米司韋單抗（BRII-198）注射液；我國診治指南明確不推薦使用任何中和抗體，僅推薦在臨床試驗條件下使用。

3.3 免疫治療用藥

NIH指南推薦使用4個皮質類固醇、2個IL-6抑制劑和2個JAK抑制劑；而我國診療方案和診治指南均推薦使用糖皮質激素和托珠單抗，相應的適用人群、使用劑量、推薦等級和證據評級與NIH指南基本一致，但我國診治指南表示沙利魯單抗的臨床獲益仍待進一步證實，且僅推薦在臨床試驗條件下使用巴瑞替尼和托法替尼。此外，我國診治指南僅推薦在臨床試驗條件下使用靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG），NIH指南表示尚無足夠證據決定是否推薦，而我國診療方案則推薦可應急用于病情進展較快的輕型、普通型和重型患者。

4 我國新冠治療藥物審批進展

2021年12月8日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）應急批準騰盛華創醫藥技術公司新冠病毒中和抗體聯合治療藥物安巴韋單抗注射液（BRII-196）及羅米司韋單抗注射液（BRII-198）注冊申請，用于治療輕型和普通型且伴有進展為重癥高風險因素的成年患者以及12～17歲且體質量≥40 kg的新冠肺炎青少年患者［16］，成為我國首個獲批的具有自主知識產權的新冠病毒中和抗體聯合治療藥物。2022年2月12日，CDE應急附條件批準輝瑞公司Paxlovid進口注冊，用于治療伴有進展為重癥高風險因素的輕型至中型新冠肺炎成年患者，是我國首個獲批的口服小分子新冠病毒治療藥物［17］。

2022年2月21日，國家藥品監督管理局黨組書記李利在CDE走訪調研時提出，要堅持提前介入、研審聯動，科學嚴謹、依法合規，全力以赴推動新冠病毒疫苗和治療藥物上市。2月22日，CDE發布《關于＜藥審中心加快創新藥上市申請審評工作程序（試行）＞征求意見的通知》，旨在鼓勵研究和創制新藥，滿足臨床用藥需求，及時總結轉化抗疫應急審評工作經驗，加快創新藥品的審評速度。預計在不久的將來，將陸續有多款已于國外獲批緊急使用授權的新冠治療藥物完成進口注冊和上市［18］。

5 結語

與2021年4月14日發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版 修訂版）》相比，我國第九版診療方案新增Paxlovid和安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液2個治療藥物，為臨床用藥提供了更多選擇。然而，與NIH指南相比，第九版診療方案中抗病毒藥物的選擇依然較少?？紤]到奧密克戎變異株具有較強的免疫逃逸能力，單克隆抗體療法的有效性可能普遍受到影響，建議將來在藥品審評工作的基礎上，及時更新診療方案中的抗病毒藥物用藥方案，為臨床用藥提供指導［18］。