自擬鱉甲軟肝湯聯(lián)合化療治療原發(fā)性肝癌臨床評(píng)價(jià)*

張長(zhǎng)征，苗秀英，宋來成

（安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬太和縣中醫(yī)院，安徽 阜陽 236600）

目前，以FOLFOX方案為代表的化學(xué)治療在晚期肝細(xì)胞癌的系統(tǒng)治療中仍占有重要地位，F(xiàn)OLFOX方案以?shī)W沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣為主要藥物，經(jīng)大量臨床應(yīng)用證實(shí)，已發(fā)展為肝癌的一線化療方案，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致對(duì)患者病灶腫瘤細(xì)胞的控制力下降［1-2］。鱉甲軟肝湯具有良好的活血化瘀、消痞祛癥功效，既往在肝癌、肝炎等肝臟實(shí)質(zhì)損傷性疾病的治療中效果顯著［3］。基于此，本研究中探討了鱉甲軟肝湯聯(lián)合化療治療原發(fā)性肝癌的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］并經(jīng)組織病理活檢確診；腫瘤TNM分期為Ⅱ期或Ⅲ期；對(duì)本研究擬用藥物無禁忌證；能完成整個(gè)治療過程；未行手術(shù)及局部治療；基礎(chǔ)資料、臨床檢測(cè)數(shù)據(jù)完整。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前已接受其他治療藥物干預(yù)；肝癌終末期；預(yù)計(jì)生存周期＜3個(gè)月；未嚴(yán)格執(zhí)行治療方案。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2016年6月至2019年6月收治的原發(fā)性肝癌患者180例，根據(jù)治療方案的不同分為觀察組（95例）和對(duì)照組（85例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups

1.2 方法

兩組患者均按FOLFOX化療方案，行常規(guī)肝癌化療：注射用奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064296，規(guī)格為每瓶50 mg）加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注，給藥劑量為85 mg/m2，第1天；注射用氟尿嘧啶（山西普德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051627，規(guī)格為每支0.5 g）加入氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，給藥劑量為400 mg/m2，第1天和第2天，再以600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h；注射用亞葉酸鈣（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043776，規(guī)格為每瓶50 mg）加入氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，給藥劑量為200 mg/m2，第1天和第2天。觀察組患者加予鱉甲軟肝湯治療，組方為鱉甲20 g，當(dāng)歸、黨參各15 g，莪術(shù)、黃芪、三七、連翹、紫河車各10 g，甘草5 g，每日1劑，水煎煮，得藥湯約200 mL，于早晚分次服用。兩組患者均以2周為1個(gè)周期，連續(xù)治療3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：評(píng)估治療前后患者的腹痛、腹脹、納呆、乏力等中醫(yī)證候，按病變程度分為無、輕、中、重4個(gè)等級(jí)，分別計(jì)0，1，3，5分；采集患者治療前后的空腹靜脈血各約3 mL，5 000 r/min離心10 min，分離，得血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBiL）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法、以上述血清為樣本，以酶聯(lián)免疫分析儀檢測(cè)波形蛋白（VIM）、高爾基體跨膜糖蛋白73（GP-73）、GATA鋅指轉(zhuǎn)錄因子6（GATA6）水平。檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自美國(guó)Sigma-Aldrich公司，嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

療效判定［5］：完全緩解（CR），持續(xù)4周內(nèi)病灶完全消失；部分緩解（PR），4周內(nèi)病灶體積縮小50%；穩(wěn)定（SD），4周內(nèi)病灶縮小不超過50%或增大不超過25%；進(jìn)展（PD），病灶無減小，且病灶增大體積超過25%。客觀緩解（OR）=CR+PR；疾病控制（DC）=CR+PR+SD。

安全性：觀察患者治療期間惡心嘔吐、腹瀉、消化道出血、肝功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者肝癌血清標(biāo)志物水平比較（±s）Tab.3 Comparison of serum markers between the two groups（X±s）

表3 兩組患者肝癌血清標(biāo)志物水平比較（±s）Tab.3 Comparison of serum markers between the two groups（X±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4及表5同。Note：Compared with those before treatment，P＜0.05（for Tab.3-5）.

組別觀察組（n=95）對(duì)照組（n=85）t值P值VIM（pg/L）治療前145.23±16.28 143.78±17.83 0.465 0.643治療后81.27±8.12*87.90±9.02*4.232 0.000 GP-73（ng/mL）治療前31.10±5.34 30.26±5.90 0.818 0.415治療后15.11±4.39*21.07±5.07*6.884 0.000 GATA6（ng/L）治療前106.12±9.39 107.64±9.31 0.890 0.375治療后57.22±6.27*63.62±7.23*5.180 0.000

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

FOLFOX化療方案是由氟尿嘧啶、奧沙利鉑、亞葉酸鈣組成的多藥聯(lián)合化療方案，為美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南明確推薦應(yīng)用于中晚期肝癌患者的一線治療方案。氟尿嘧啶可干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成，從而抑制其增殖；亞葉酸鈣為常用的化療輔助藥物，通常與氟尿嘧啶合用以增強(qiáng)氟尿嘧啶的抗腫瘤效果；奧沙利鉑的抗腫瘤活性強(qiáng)于順鉑，可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，且對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜也有一定的破壞作用［6-7］。但上述藥物均為細(xì)胞毒類藥物，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用毒性大且會(huì)導(dǎo)致患者耐受程度降低。

中醫(yī)將肝癌歸屬為“癥瘕”“癌病”“肝積”等病變范疇，患者因正氣內(nèi)虛、外感邪毒等導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，七情內(nèi)傷，飲食失調(diào)，并伴有脾胃素虛之癥。病機(jī)以脾胃氣虛、肝腎陰虛為本，氣滯血瘀、濕熱毒聚為標(biāo)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。因此，中醫(yī)治療應(yīng)以疏肝解郁、益氣補(bǔ)血、解毒養(yǎng)陰、軟堅(jiān)散結(jié)、健脾消積等為主要原則［8-9］。本研究中，與對(duì)照組比較，觀察組臨床療效明顯提升，表明加用鱉甲軟肝湯能進(jìn)一步提高療效。鱉甲軟肝湯組方中，鱉甲滋陰潛陽、退熱除蒸、軟堅(jiān)散結(jié)，當(dāng)歸、黨參益氣活血、補(bǔ)脾益氣，莪術(shù)破血行氣、消積止痛，黃芪益氣養(yǎng)陰、滋補(bǔ)肝腎，三七、連翹清熱解毒、行氣活血、散結(jié)消腫，紫河車可益氣安神、補(bǔ)精解毒，甘草理氣和中并調(diào)和諸藥，全方配伍合理，共奏軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀解毒、益氣養(yǎng)血之功效，對(duì)原發(fā)性肝癌的療效明顯［10］。因此，觀察組患者治療后各中醫(yī)證候積分均明顯低于對(duì)照組。觀察組患者治療后的各項(xiàng)肝功能指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組。

表4 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（X±s，point）

表4 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（X±s，point）

組別觀察組（n=95）對(duì)照組（n=85）t值P值腹痛治療前4.08±0.86 4.02±0.83 0.389 0.698治療后0.97±0.23*1.43±0.31*9.231 0.000腹脹治療前4.10±0.90 3.95±0.96 0.883 0.379治療后1.09±0.29*1.47±0.37*6.261 0.000納呆治療前4.02±0.89 3.94±0.98 0.468 0.641治療后0.90±0.28*1.36±0.39*7.422 0.000乏力治療前3.82±0.98 3.96±0.99 0.778 0.438治療后1.25±0.34*1.80±0.35*8.731 0.000

表5 兩組患者肝功能指標(biāo)水平比較（±s）Tab.5 Comparison of liver function indexes between the two groups（X±s）

表5 兩組患者肝功能指標(biāo)水平比較（±s）Tab.5 Comparison of liver function indexes between the two groups（X±s）

組別觀察組（n=95）對(duì)照組（n=85）t值P值A(chǔ)LT（U/L）治療前84.28±8.86 85.12±7.83 0.550 0.583治療后41.97±6.23*47.43±6.31*4.770 0.000 AST（U/L）治療前104.10±9.94 103.25±9.90 0.469 0.640治療后55.49±6.29*61.47±6.57*5.093 0.000 ALP（U/L）治療前166.82±12.90 165.64±12.91 0.501 0.617治療后67.82±8.22*73.66±8.89*3.736 0.000 TBiL（μmol/L）治療前52.31±6.05 51.23±6.07 0.976 0.331治療后29.23±4.22*33.19±4.89*4.749 0.000

現(xiàn)代藥理研究也表明，鱉甲軟肝湯中黃芪、連翹、紫河車等中藥材可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，保護(hù)肝臟功能，具有較強(qiáng)的護(hù)肝及抗組織纖維化作用，可改善化療藥物對(duì)肝臟的損害［10］。VIM為細(xì)胞骨架Ⅲ型中間絲蛋白，在細(xì)胞分裂過程中起促進(jìn)作用。既往報(bào)道顯示VIM在腫瘤疾病中有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂增殖的作用，在各類癌癥疾病中呈高表達(dá)［11］。GP-73為新的肝癌早期診斷和病情評(píng)估的重要腫瘤標(biāo)志物，具有較高的靈敏度和特異性。GATA6是轉(zhuǎn)錄因子家族成員，具有高度保守的鋅指結(jié)構(gòu)，能識(shí)別GATA序列并與之結(jié)合，在機(jī)體的組織發(fā)育過程中起重要作用。近些年的報(bào)道顯示，GATA6可作為促癌因子參與肝癌的發(fā)生發(fā)展過程［12］。本研究中觀察組患者治療后的VIM，GP-73，GATA6水平均明顯低于對(duì)照組，從分子生物學(xué)角度證實(shí)了藥物聯(lián)用對(duì)肝癌的良好療效。且觀察組加用鱉甲軟肝湯治療，不良反應(yīng)發(fā)生率未明顯增加。

綜上所述，鱉甲軟肝湯聯(lián)合化療治療原發(fā)性肝癌，能改善患者的臨床癥狀，降低其肝功能指標(biāo)和肝癌血清標(biāo)志物水平。