糖尿病并感染患者抗菌藥物合理用藥評(píng)價(jià)*

吳 慧，杜海燕，王阿明，王興科，卞海林，祁 峰

（江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院，江蘇 鹽城 224000）

糖尿病為常見(jiàn)內(nèi)分泌慢性代謝性疾病［1］，隨著病程延長(zhǎng)，患者細(xì)胞免疫和體液免疫功能出現(xiàn)障礙，機(jī)體免疫功能降低，且高血糖狀態(tài)利于病原菌滋生，易引發(fā)各種感染進(jìn)而升高血糖水平，進(jìn)一步加重感染。目前感染已成為糖尿病患者的主要死亡原因之一。相關(guān)報(bào)道顯示［2］，糖尿病患者的感染發(fā)生率為35%～90%，并發(fā)感染不僅增加治療難度，也會(huì)給患者的生活帶來(lái)不便并增加其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為此，本研究中收集醫(yī)院糖尿病并感染患者的臨床資料，分析此類(lèi)患者的特點(diǎn)及抗菌藥物使用的藥物相關(guān)問(wèn)題（DRPs），以期改善患者的生活質(zhì)量、減少醫(yī)療費(fèi)用并為其抗菌藥物的臨床合理使用提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)和醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），選取內(nèi)分泌科2019年收治的成年（≥18歲）糖尿病（1型或2型）并感染患者，排除術(shù)后感染、妊娠期或使用免疫抑制劑的患者后共納入216例，其中男109例，女107例；平均年齡（62.8±14.7）歲；平均病程（10.6±7.7）年，最長(zhǎng)30年；平均住院天數(shù)（12.8±6.4）d。收集患者的基本信息、疾病診斷、住院天數(shù)、感染類(lèi)型、病原菌，以及抗菌藥物使用情況（包括品種、用法用量、使用金額等），分析不同感染類(lèi)型患者的臨床特征。依據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）、《抗微生物治療指南》（第48版）、藥品說(shuō)明書(shū)、糖尿病足防治指南等相關(guān)疾病診療指南，采用Granada-Ⅱ分類(lèi)法［3］，建立《糖尿病合并感染患者抗菌藥物臨床應(yīng)用DRPs分類(lèi)和評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)》（見(jiàn)表1），據(jù)此分析該類(lèi)患者抗菌藥物使用的必要性、有效性及其安全性。

表1 抗菌藥物臨床應(yīng)用DRPs分類(lèi)和評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 DRPs classification and criteria for clinical use of antimicrobial drugs in patients with DM complicated with infection

2 結(jié)果

2.1 感染類(lèi)型分布及特征

結(jié)果見(jiàn)表2。可見(jiàn)，感染部位以下呼吸道最多，尤以肺部感染多見(jiàn)；其次為泌尿道及足部感染（糖尿病足）。且不同性別、不同年齡層（以65歲為界）患者的感染類(lèi)型不同，差異較明顯的是，泌尿道感染多發(fā)生于女性患者，而糖尿病足感染則以男性患者多見(jiàn)。糖尿病并感染患者中，除酮癥酸中毒伴感染的2例患者外，年齡均超過(guò)50歲，可見(jiàn)中老年人是糖尿病并感染的高發(fā)人群。糖尿病足患者病程明顯長(zhǎng)于呼吸道感染和泌尿道感染患者（P＜0.05），而并呼吸道感染、泌尿道感染、糖尿病足、皮膚軟組織感染糖尿病患者的住院天數(shù)明顯大于其他感染患者（P＜0.05），這可能與上述感染類(lèi)型抗菌藥物治療療程相關(guān)，也可能與患者年齡較大有關(guān)。因其他感染類(lèi)型中包含了2例酮癥酸中毒高度懷疑感染的患者，此類(lèi)患者年齡一般較小。

表2 感染部位分布及患者基本特征Tab.2 Distribution of infection sites and characteristics of patients

2.2 送檢標(biāo)本及病原菌分布

216例患者中，有93例進(jìn)行了標(biāo)本病原學(xué)培養(yǎng)，送檢標(biāo)本包括血液、尿液和分泌物等，其中血液標(biāo)本38例，陽(yáng)性4例；尿液標(biāo)本15例，陽(yáng)性8例；痰液標(biāo)本16例，陽(yáng)性2例；分泌物標(biāo)本24例，陽(yáng)性7例。21例陽(yáng)性標(biāo)本中，檢出革蘭陰性菌8例（38.10%），以大腸埃希菌檢出率較高（5例，62.50%）；檢出革蘭陽(yáng)性菌10例（47.62%），以葡萄球菌檢出率較高（6例，60.00%）；檢出真菌3例（14.29%）。

2.3 抗菌藥物使用情況分析

使用品種及DRPs發(fā)生情況：216例患者中，使用1，2，3，≥4種抗菌藥物的分別有119例（55.09%），57例（26.39%），25例（11.57%），15例（6.94%）；單一用藥者155例（71.76%），聯(lián)用2，3類(lèi)藥物者分別為59例（27.31%），2例（0.93%）。抗菌藥物使用品種分布及DRPs發(fā)生情況見(jiàn)表3。抗菌藥物品種以頭孢菌素類(lèi)和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑使用率較高，單個(gè)藥品中使用頻次較高的是頭孢他啶和哌拉西林他唑巴坦，共占所有抗菌藥物的46.81%（169/361）。71例患者使用的抗菌藥物存在DRPs（32.87%），共發(fā)生DRPs 106次。

表3 抗菌藥物使用品種分布及DRPs發(fā)生情況（n=361）Tab.3 Distribution of varieties of used antimicrobial drugs and occurrence of DRPs（n=361）

DRPs分類(lèi)：DRP2表現(xiàn)為無(wú)用藥適應(yīng)證，DRP3主要表現(xiàn)為抗菌藥物選擇不當(dāng)，DRP4主要表現(xiàn)為抗菌藥物給藥劑量不足，DRP5主要表現(xiàn)為未根據(jù)腎功能水平調(diào)整抗菌藥物劑量如頭孢他啶，DRP6主要表現(xiàn)為抗菌藥物給藥劑量偏大。詳見(jiàn)表4。

表4 抗菌藥物使用的DRPs分類(lèi)（n=106）Tab.4 Classification of DRPs of antimicrobial drugs（n=106）

DRPs影響因素分析：本研究中發(fā)現(xiàn)，存在DRPs的患者腎功能不全發(fā)生率為69.01%（49例），明顯高于無(wú)DRPs患者的54.48%（79例）（P＜0.05）。存在DRPs的患者中，病程＞10年者占46.48%（33例），聯(lián)用抗菌藥物者占40.85%（29例），分別明顯多于無(wú)DRPs患者的32.41%（47例），22.07%（32例）（P＜0.05）。單因素分析結(jié)果表明，腎功能不全、病程＞10年、聯(lián)合用藥對(duì)DRPs發(fā)生存在明顯影響，而性別、年齡、住院天數(shù)等對(duì)其無(wú)明顯影響。多因子降維分析發(fā)現(xiàn)，病程＞10年的患者若聯(lián)合用藥其DRPs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高（P＜0.05）。詳見(jiàn)表5和圖1。

表5 抗菌藥物使用的DRPs影響因素的交互作用模型Tab.5 Interaction model of influencing factors of DRPs of antimicrobial drugs

3 討論

糖尿病并感染多發(fā)生于病程較長(zhǎng)的患者，而病程長(zhǎng)的糖尿病患者多為老年人，機(jī)體免疫功能減弱，一旦病原微生物侵入，極易發(fā)生感染，且控制難度大，易反復(fù)發(fā)作。糖尿病患者機(jī)體各組織長(zhǎng)期處于高糖環(huán)境，利于病原微生物繁殖；且機(jī)體免疫細(xì)胞功能下降，如T淋巴細(xì)胞數(shù)量下降，巨噬細(xì)胞的吞噬能力降低，清除病原微生物的難度加大［4］。

本研究中，糖尿病并感染患者以呼吸道感染發(fā)生率最高，其次為泌尿道感染、糖尿病足感染等。有研究顯示，糖尿病繼發(fā)感染的發(fā)生率為25.8%～57.5%，且以呼吸系統(tǒng)感染最常見(jiàn)［5］，與本研究結(jié)果一致。下呼吸道感染患者以肺部感染多見(jiàn)，且高發(fā)于老年患者，提示老年糖尿病患者更易發(fā)生肺部感染［6］。老年患者肺部功能退化，痰不易咳出，痰液中病原菌在下呼吸道繁殖及老年糖尿病患者免疫功能降低，高糖環(huán)境使致病菌易從呼吸道侵入并生長(zhǎng)繁殖。合并泌尿道感染的女性患者比例顯著高于男性患者，這可能與女性尿道寬且短這一生理結(jié)構(gòu)有關(guān)，同時(shí)尿糖升高有利于病原菌生長(zhǎng)繁殖，從而誘發(fā)感染。糖尿病足潰瘍與局部血管神經(jīng)病變，足部組織供血供氧不足相關(guān)，輕則腫脹、疼痛，若有病原微生物侵入，則會(huì)破潰、滲出膿液，甚至壞死［7］。糖尿病足伴感染的病原菌分布較廣泛［8］。隨著糖尿病足感染程度的加重，病原菌主要種類(lèi)可由革蘭陽(yáng)性球菌轉(zhuǎn)為革蘭陰性桿菌，混合感染及條件致病菌感染風(fēng)險(xiǎn)均可隨感染程度加重而上升［9］。近年來(lái)，真菌所致糖尿病足感染發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，且因患者的免疫清除力明顯降低，真菌耐藥株感染明顯增多［10］。有研究表明，國(guó)內(nèi)糖尿病足發(fā)生率為0.9%～14.5%［11］，糖尿病患者體內(nèi)的高糖環(huán)境不利于足部傷口愈合，且隨著多重耐藥菌的增加，糖尿病足感染的控制難度不斷增大。

本研究中，微生物樣本的送檢率不足50%，提示臨床對(duì)于感染患者微生物樣本的送檢意識(shí)有待進(jìn)一步加強(qiáng)。送檢樣本陽(yáng)性率為22.58%，可能與送檢樣本采集方式不當(dāng)有關(guān)，部分患者的微生物樣本采集于使用抗菌藥物后。不同樣本中培養(yǎng)出的病原菌種類(lèi)不同，以革蘭陰性菌為主。抗菌藥物品種選擇需要依據(jù)病原學(xué)結(jié)果，糖尿病患者本身抵抗力弱，抗菌藥物使用不當(dāng)易致條件致病菌大量繁殖，進(jìn)而出現(xiàn)耐藥情況。本研究中發(fā)現(xiàn)1例未根據(jù)病原學(xué)結(jié)果選用抗菌藥物。

本研究中，使用頻次排名靠前的抗菌藥物種類(lèi)分別為頭孢菌素類(lèi)、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑和喹諾酮類(lèi)，頭孢菌素類(lèi)中使用率最高的為頭孢他啶，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑中為哌拉西林他唑巴坦，喹諾酮類(lèi)抗菌藥物中的為左氧氟沙星（莫西沙星次之）。近年來(lái)，革蘭陰性菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的耐藥性呈上升趨勢(shì)，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和碳青霉烯類(lèi)藥物的使用越發(fā)廣泛［12］。哌拉西林他唑巴坦對(duì)各種微生物均有一定的抗菌活性，且糖尿病并感染患者的經(jīng)驗(yàn)性治療常需考慮銅綠假單胞菌［13］，故選擇哌拉西林他唑巴坦較適宜。呼吸道感染和泌尿道感染在本研究中較常見(jiàn)，而左氧氟沙星和莫西沙星能較好地覆蓋上述2種感染的病原體，且符合《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）推薦用藥。值得注意的是，莫西沙星臨床使用安全性數(shù)據(jù)少于左氧氟沙星，且價(jià)格高，故建議臨床優(yōu)選安全、有效、經(jīng)濟(jì)的左氧氟沙星。

DRPs可致療效欠佳，并增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及醫(yī)療費(fèi)用［14］。目前，對(duì)于DRPs的分類(lèi)可選用的方法較多。本研究中采用較為簡(jiǎn)潔的Granada-Ⅱ分類(lèi)法分析，共發(fā)生DRPs 106次。用藥必要性問(wèn)題主要表現(xiàn)為DRP2，未發(fā)生DRP1；具體表現(xiàn)為8例上呼吸道感染患者中3例未合并細(xì)菌感染患者及2例亞急性甲狀腺炎患者使用抗菌藥物，上述疾病考慮主要為病毒感染所致。用藥有效性問(wèn)題發(fā)生44次，以DRP4居多，表現(xiàn)為抗菌藥物使用頻次不當(dāng)，濃度依賴(lài)性抗菌藥物左氧氟沙星一日多次給藥，奧硝唑等抗厭氧菌藥物劑量不足，糖尿病足無(wú)厭氧菌感染指征聯(lián)合使用奧硝唑等抗厭氧菌藥物等。抗菌藥物的不合理使用反而會(huì)增加細(xì)菌耐藥性，給治療的安全有效性埋下隱患。用藥安全性問(wèn)題發(fā)生57次，以DRP5居多，主要表現(xiàn)為腎功能不全患者使用頭孢他啶未根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，使劑量偏高。老年人對(duì)頭孢他啶的清除率較年輕人有所降低，故老年患者選用頭孢他啶時(shí)應(yīng)減少用量，尤其是超過(guò)80歲的老年患者，頭孢他啶日用量不應(yīng)超過(guò)3 g。本研究中有13例超過(guò)80歲的老年患者使用了頭孢他啶，僅2例的日劑量未超過(guò)3 g。部分輕癥糖尿病足感染患者采用靜脈滴注方式給藥，糖尿病足防治指南中指出，輕度及部分中度糖尿病足感染患者可予口服抗菌藥物治療［15］。對(duì)DRPs發(fā)生的影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腎功能不全、病程＞10年、聯(lián)合用藥與DRPs發(fā)生顯著相關(guān)。降維分析發(fā)現(xiàn)，病程＞10年且聯(lián)合用藥的患者出現(xiàn)DRPs風(fēng)險(xiǎn)較高，提示在臨床中如發(fā)現(xiàn)此類(lèi)患者應(yīng)予重點(diǎn)關(guān)注，警惕DRPs的發(fā)生。

糖尿病并感染患者宜早診斷、早治療，在抗菌藥物選擇方面應(yīng)盡可能結(jié)合患者病情及藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用安全、有效、經(jīng)濟(jì)的抗菌藥物，制訂個(gè)體化給藥方案。本研究中，抗菌藥物使用的DRPs主要表現(xiàn)在用藥的有效性和安全性方面，其合理使用水平尚待提高。