老年患者中藥注射劑藥品不良反應的帕累托圖分析*

宋海林，張曉燕，周柳英，徐建東

（上海市虹口區江灣醫院藥劑科，上海 200434）

藥品不良反應（ADR）監測工作對于指導臨床合理用藥、避免ADR發生、發現上市藥品潛在ADR、發現藥品質量問題、避免群體藥品不良事件（ADE）發生等均有重要意義［1］。中藥注射劑多由植物類中藥提取、加工而成，少數由動物類中藥精制而成，成分較復雜。2019年國家批準生產的141種中藥注射劑中44.7%是由2種及以上藥材組成［2］。老年人由于臟器結構及生理功能衰退，對藥物的處置和對藥物的反應等方面均有改變，故其發生ADR的風險更高［3］。姜慧芳等［4］分析2004年至2008年上海市藥品不良反應自發呈報數據庫中5 660條中藥注射劑ADR報告，發現患者以老年、女性群體多見。朱春麗等［5］報道60歲以上的老年患者中藥注射劑ADR發生率最高，ADR主要表現為過敏性休克、心悸、胸悶、皮疹、瘙癢、惡心嘔吐等。劉萍等［6］調查發現，社區老年患者對中藥類注射劑療效的認可度較高（72.3%），但缺乏中藥靜脈注射劑ADR相關知識，獲取信息的途徑較少。為此，本研究中對醫院上報國家藥品不良反應監測系統的老年患者應用中藥類注射劑發生ADR的特點和規律進行回顧性分析，為臨床老年患者合理使用中藥注射劑提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集醫院2016年至2020年上報國家藥品不良反應監測系統的ADR報告1 202例，從中篩選出老年（年齡≥60歲）患者使用中藥注射劑發生ADR的報告134例進行研究。

1.2 ADR判定標準

原衛生部《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（衛生部令第81號）中將嚴重藥品不良反應定義為因藥品引起以下損害之一：1）導致死亡；2）危及生命；3）致癌、致畸、致出生缺陷；4）導致顯著或永久的人體傷殘或器官功能損傷；5）導致住院或住院時間延長；6）導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的。以國家藥品不良反應監測中心《藥品不良反應報告和監測工作手冊》中ADR關聯性判斷標準，將評價結果分為肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、待評價、無法評價。

1.3 統計方法

采用Excel 2010軟件分析，統計發生ADR的主要藥品種類、主要累及器官/系統及臨床表現。計算各分類的病例數、構成比、累計構成比，依據帕累托圖分類原則，將影響因素分為3類，A類為主要影響因素，累計構成比＜80%；B類為次要影響因素，累計構成比為80%～90%；C類為一般影響因素，累計構成比為90%～100%。最后進行帕累托圖分析。

2 結果

2.1 一般情況

134例ADR中，藥師上報108例，醫師上報24例，護士上報2例。患者中，男50例（37.31%），女84例（62.69%）；既往有ADR史4例（2.99%），有家族ADR史4例（2.99%），有青霉素過敏史6例（4.48%），有吸煙史、飲酒史各2例。帕累托圖見圖1。

2.2 ADR涉及用藥品種

134例老年患者中，發生ADR的主要藥物為舒血寧注射液、丹紅注射液、苦碟子注射液等。帕累托圖見圖2。

2.3 ADR累及器官/系統及臨床表現

134例老年患者中，ADR主要為皮膚及其附件損害（可見皮疹、瘙癢、潮紅、注射部位疼痛等）、血液及造血系統損害（可見血尿、便血、結膜充血、凝血時間延長等）、中樞及外周神經系統損害及全身性損害（常見頭暈、頭痛、胸悶、寒戰等臨床表現）。相應帕累托圖見圖3。ADR嚴重程度方面，134例ADR報告的嚴重程度均為一般，且有12例為新的ADR（描述新類型癥狀），其中6例來自舒血寧注射液，4例來自苦碟子注射液，2例來自康萊特注射液。

2.4 用藥后發生ADR時間

134例老年患者中，ADR多發生在使用中藥注射劑第1～7天。帕累托圖見圖4。

2.5 發生ADR臨床科室

134例老年患者的新診科室主要來自急診內科（輸液室）、心內科、呼吸內科、老年病科。帕累托圖見圖5。

2.6 合并疾病及用藥種數

住院92例老年患者中合并疾病較多，心血管疾病88例（95.65%），惡性腫瘤7例（7.61%）；感染40例（43.48%），腎功能不全/異常14例（15.22%）。多重（＞5種）用藥84例（91.30%），最多20種。帕累托圖見圖6。

3 討論

我國2020年上報ADR/ADE報告［7］顯示，女性患者略多于男性（1∶0.87）；年齡以65歲及以上較多（30.3%）；涉及中成藥使用頻率排名前5位的類別依次為活血化瘀藥（25.8%）、清熱解毒藥（11.9%）、清熱除濕藥（6.5%）、益氣養陰藥（5.7%）、祛風勝濕藥（4.6%）；給藥途徑分別為口服劑（56.4%）、注射劑（33.3%）、其他制劑（10.3%）。從藥品類別看，近年來活血化瘀藥相關的ADR報告數量仍居首位，在我院引發老年患者ADR的基本特點與上述情況相似。本次統計的ADR相關藥品中，舒血寧注射液（A類影響因素）和參麥注射液（B類影響因素）在2013年至2015年間均居我國中藥注射劑ADR前5位［8］。

中藥注射劑誘發ADR的首要原因是原料不穩定。由于藥材產地不同，受土質、氣候、采收季節等種植條件的影響，其中所含成分可能有較大差異，不同基源的同一藥材差別更大。藥材質量的不穩定性，常造成中藥注射劑批次間質量的差異，進而導致其ADR也不盡相同，有些甚至帶來嚴重ADR。

辨證論治是中醫認識疾病和治療疾病的基本原則，中藥的使用講究合理組方、一人一方、隨證加減，有時還存在講究道地藥材、如法炮制等。如果不遵守辨證論治的原則或者辨證不當，組方不合理，則可能引發更多ADR/ADE。在我院，許多中藥注射劑由西醫醫師開具，ADR的發生也可能與辨證不當有關，應引起重視。

舒血寧為銀杏提取物制劑，銀杏黃酮類化合物是天然的強抗氧化劑，能抑制細胞膜脂質發生過氧化，主要表現為清除自由基和活性氧、螯合金屬離子、保護和還原體內的抗氧化劑等［9］，臨床多應用于缺血性卒中、癡呆、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、突發性耳聾、耳鳴、眩暈、視網膜病變、動脈硬化閉塞癥及糖尿病周圍神經病變的治療。銀杏葉提取物注射劑可改善阿爾茨海默病患者認知功能，專家共識［10］推薦其用于缺血性卒中急性期（多指發病后2周內，其中輕型1周內，重型1個月內）。由于老年患者多合并一種或多種心腦血管疾病，故我院舒血寧注射液在老年患者中用量較大，報告ADR的例數也最多。

丹紅注射液在使用上應嚴格掌握用法用量，超劑量和長期連續用藥時需監測患者的出血傾向，對老年患者用藥應加強臨床監護；謹慎聯合用藥。譚慧心［11］分析2005年至2015年中國學術期刊報道的580例丹紅注射液致ADR的文獻報道，發現大部分丹紅注射液引發的ADR，停藥即可緩解。用藥時醫師需根據患者自身條件給藥，及時發現ADR并及時治療，以保障患者安全。

本研究中，老年患者使用中藥注射劑的ADR以皮膚及其附件為主，蔣寶平等［12］通過主動全身過敏試驗（ASA）及被動皮膚過敏試驗（PCA）對幾種臨床易發生Ⅰ型過敏反應的中藥注射劑的致敏性進行再評價，發現生脈注射劑、丹參注射劑等可引起Ⅰ型過敏反應的發生，主要表現為速發皮膚癥狀。此外，多重用藥也可能導致ADR的發生［13］，在我院住院老年患者92例中藥注射劑ADR中，84例老年患者存在多重用藥現象，除中藥注射劑外的合并用藥為6～20種。越來越多的證據表明［14］，對抗不合理用藥和多重用藥最有力的策略是多重處方精簡，盡可能多地停用非必需用藥能適度降低死亡率和減少住院風險［14-15］，2018年國際成立減少不適當藥物使用和多種藥物小組（IGRIMUP），主要是為了應對不適當藥物使用和多種藥物的醫源性流行病，在老年患者用藥方面，中藥注射劑更多時候可能屬于“非必需用藥”，此時應注意處方精簡，減少多重用藥，降低ADR發生率。

老年人臟器功能衰退，新陳代謝減慢，更易發生ADR，且部分老年人還服用保健食品，故對該類人群用藥需特別慎重，選擇藥品時應注意給藥途徑和時間、加強用藥前和用藥期間監護。遵循“能不用就不用，能少用就不多用，能口服不肌注，能肌注不輸液”的用藥原則。老年人常同時患有幾種疾病，且多為慢性疾病，藥物相互作用問題突出，加之老年人群的藥物代謝動力學有異于其他年齡段人群，易造成體內藥物蓄積而引起ADR［16］。荷蘭研究人員對68項研究進行的一項薈萃分析結果表明，老年（＞65歲）患者ADR相關的住院率約為非老年患者的4倍（16.6%比4.1%）［17］。該結論在英國進行的一項大型研究中得到證實，18 820例住院患者的患病率為6.5%。發生ADR的患者年齡（中位年齡）明顯大于未發生ADR的患者（76歲比66歲），72%的ADR被認為可以預防［18］。

美國老年醫學會（AGS）Beers標準（AGS Beers Criteria）自發布以來就得到臨床醫師、教育工作者、研究人員、醫療管理人員和監管機構的廣泛使用［19］。我國多學科專家在借鑒歐美、亞洲等多個具有代表性國家的老年人潛在不適當用藥目錄的基礎上，結合國內各藥物不良反應監測中心的相關數據，完成了《中國老年人潛在不適當用藥判斷標準（2017年版）》［20］的編制。由于該指南借鑒歐美等國家關于潛在不適當用藥的標準，故目錄中不含中成藥與中藥注射劑。但中藥注射劑由于成分復雜，藥品說明書不完善等因素，安全性較低，相對于單一成分的化學藥，可能對老年人存在更高的ADR風險，通過對老年患者中成藥注射劑相關ADR分析，可為進一步管理老年人用藥安全提供依據。

本研究不足之處在于，由于老年患者對ADR的認識不足，有時存在漏報或上報不及時的現象，在數據整理時，發現仍有填報術語不標準，病歷回溯資料不全等質量問題，故納入例數少于實際發生例數。近年來，為增加ADR報告數量及提高其質量，我院臨床藥師以小講課、單頁發放等方式，面向全院各科室醫護人員講解ADR報告的重要性和填報方法，并通過義診活動進入老年社區，提高老年患者對ADR的認識，保障老年患者

用藥安全。新的及嚴重的ADR/ADE報告是ADR監測工作的重點，其報告比例是衡量總體報告質量和可利用性的重要指標之一［21］。為盡可能預防ADR的發生并及時處理，尚需更進一步準確識別ADR，并通過在用藥前患者具體情況調查、精簡用藥、加強監測等手段來預防。