兒童難治性AR的中西醫MDT治療后多參數檢驗與動物模型研究

呂永川 劉丹丹 李雪 婁丹 陳歡 陳冬青 許建多 梁紅霞 來于

兒童變應性鼻炎(allergic rhinitis，AR)又稱兒童過敏性鼻炎，其機制是變應原誘發的免疫因素介導的鼻黏膜病變，目前AR是兒童發病率最高的呼吸系統非炎性疾病。我國患兒AR 的平均發病率為 15.79%(95% CI：15.13～ 16.45)，華中、華南、西北、臺灣、西南、華北、華東分別的發病率為17.20%、15.99%、15.62%、15.33%、15.07%、14.87%、13.94%[1]。AR長期遷延難愈或反復發作即稱難治性AR，患者長期遭受病痛折磨且治療效果不穩定，如果并發嚴重的鼻塞會誘發睡眠呼吸紊亂綜合征而誘發神經衰弱，長期鼻塞、打噴嚏、張口呼吸等會影響孩子的面部發育，甚至畸形，引起患兒心理問題，同時AR還可誘發哮喘，引起喘憋、胸悶甚至窒息[2]。西藥控制臨床癥狀起效迅速，短時效果良好，但臨床復發率居高不下。中醫藥在臨床實踐中積累了豐富的臨床經驗，從中醫角度來看：肺主皮毛腠理、開竅于鼻，AR的臟腑辨證以肺為本，虛寒體弱則肺氣不宣以致鼻竅壅塞。我們根據數代中醫臨床經驗積累結合時代發病特點化裁古方驗方自擬抗敏鼻鼽方以溫肺固表，祛風散寒、增質抗敏、宣通鼻竅，并根據患兒個體體質辨證論治，聯合現代醫學多學科協作(multi disciplinary team,MDT)綜合治療的優勢，全面改善患兒體質，效果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年9月至2021年7月于我院就診的難治性變應性鼻炎的兒童患者62例，隨機分為試驗組和對照組，每組31例。試驗組中，男17例，女14例；年齡3～11歲，平均年齡(7.18±3.50)歲；病程3個月～5年，平均(3.10±1.15)年。對照組中，男15例，女16例；年齡4～12歲，平均年齡(7.30±3.25)歲；病程3個月～4.5年，平均(3.20±1.00)年。2組一般資料具有均衡性。

1.2 標準

1.2.1 西醫診斷：①符合《實用小兒耳鼻咽喉科學》相關診斷標準[3]，且經實驗室檢查、臨床表現、鼻內鏡及CT等綜合判定為AR；②臨床表現：鼻癢、鼻塞、噴嚏、清涕、部分患者伴有呼吸道及眼部癥狀；③鼻內鏡：鼻腔黏膜水腫、蒼白及稀質透明或半透明分泌物；④檢驗：一種或多種過敏原檢測項目呈陽性；

1.2.3 難治性標準：①病程≥3個月；②有過敏或家族史；③經多方治療效果欠佳。

1.2.4 納入標準：經患兒家屬簽字同意且經醫院倫理委員會審核批準。

1.2.5 排除標準：①有嚴重臟器及免疫功能障礙者；②鼻部畸形；③鼻部腫瘤；④其他類型鼻炎；⑤合并其他臟器病變者；⑥有本研究所用西藥及中藥成分過敏史者；⑦ 1個月內接受其他治療者；⑧精神類疾病、治療依從性差者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組：①鹽酸左西替利嗪口服溶液(重慶華邦制藥有限公司，規格：10 ml/支)，3～6歲患兒，5 ml/次，1次/d；>6歲患兒，10 ml/次，1次/d，餐前半小時口服。療程為14 d。②糠酸莫米松鼻噴霧劑[MSD Belgium BVBA/SPRL，規格：每瓶60撳，每撳含糠酸莫米松50 μg，藥物濃度為0.05%(g/g)]，每側鼻孔1噴(每噴50 μg)，1次/d(總量100 μg)，療程為14 d。

1.3.2 試驗組：自擬抗敏鼻鼽方：蒼耳子5 g、辛夷花5 g、細辛2 g、蟬蛻6 g、地膚子6 g、白蒺藜6 g、炙甘草4 g、黃芪10 g、白術8 g、防風5 g、特靈芝6 g、仙鶴草6 g、薄荷5 g、菊花6 g、桔梗6 g、訶子肉3 g。鼻癢、噴嚏明顯加白芷6 g、地龍6 g、僵蠶6 g；鼻塞明顯加鵝不食草6 g、白芷6 g；流涕明顯加烏梅6 g、五味子6 g；畏寒怕冷明顯加桂枝4 g、干姜6 g；咽癢或咽痛加炒牛蒡子6 g、木蝴蝶6 g；咳嗽加蜜紫苑6 g、炒紫蘇子4 g；胸悶、呼吸不暢加麩炒枳殼6 g、瓜蔞6 g；喘憋、呼吸困難加蜜麻黃4 g、炒苦杏仁6 g、炒紫蘇子4 g、蜜款冬花6 g。樂仁堂藥房配制并煎煮分裝，每付取汁200 ml(無菌真空袋2袋，每袋100 ml)，早、晚各1袋，溫服，療程為14 d。根據患兒個體特點采用從營養、鍛煉、心理、診斷、治療、護理等多個角度應用多學科綜合診療模式，全面改善患兒的身心狀態。2組患者均經長期隨訪互動交流，有問題及時處理。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效評價[5]：應用療效指數(efficacy index EI)作為AR之類效果的評價標準。EI = (治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100% 。顯效：EI > 65%；有效：EI(25%～65%)；無效：EI<25%。同時統計不良反應發生率，3個月后評估復發率。

1.4.2 治療前后鼻部癥狀及體征評分：見表1、2。

表1 鼻部癥狀評分

表2 體征評分

1.4.3 血清學指標檢測：①采用化學發光酶免疫法檢測 IgE 水平。②酶聯免疫吸附法檢測血管細胞黏附分子 1 (VCAM-1)以及γ-干擾素(INF-γ)。血標本均為晨起空腹不凝血，離心后檢測血清。

1.4.4 鼻內鏡及病理學對照：取典型患者治療前后鼻咽部的鼻內鏡結果及病理活檢組織加以對照。

1.4.5 動物模型實驗造模成功評分標準： 抓鼻 ≤2次/min，1 分； 輕抓鼻數次，2 分；抓鼻不止，3分。噴嚏：1～3個，1分； 4～10個，2分；≥11個，3分。清水涕：流到前鼻孔，1分；超過前鼻孔，2分；流涕滿面，3分。 以累計疊加法記錄總分，>5分表示實驗動物造模成功。

2 結果

2.1 EI治療效果評價 治療后試驗組與對照組治療均有效(P<0.05)，且試驗組較對照組有效率更高且療效穩定復發率低、不良反應少(P<0.05)。見表3。

表3 治療效果對照 n=31,例(%)

2.2 2組患者血清IgE、 VCAM-1以及INF-γ水平比較 治療后2組 血清IgE、 VCAM-1以及INF-γ水平均顯著減低(P<0.05)，試驗組均顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者血清IgE、 VCAM-1以及INF-γ水平比較

2.3 2組臨床癥狀比較 治療前2組患兒鼻部癥狀及體征評分無差異(P>0.05)；治療后2組患兒的鼻部癥狀及體征評分較治療前均有所減低(P<0.05)，且試驗組顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組鼻部癥狀及體征評分比較 n=31,分,

2.4 治療前后鼻黏膜活檢病理檢查 可見治療后炎性細胞減少，組織結構清晰。見圖1。

圖1 A、B、C、D為治療前典型病理學改變，可見粒細胞浸潤；E、F為治療后黏膜活檢，粒細胞明顯減少，組織結構層次分明

2.5 動物模型構建與分組干預 采用50μg卵清蛋白(OVA) +5mg氫氧化鋁AL(OH)3]+1 ml Nacl混合液注入小鼠腹腔，2 d/次，共14 d；第15天給予5% OVA溶液雙側鼻腔點鼻，20 μl/側，1 次/d， 連 續 7 d；末次 OVA 給藥后15 min開始記錄小鼠抓鼻、噴嚏、鼻涕等癥狀來判定造模結果。將造模成功后的16只小鼠根據EXCEL表格法隨機分組，試驗組和對照組，每組8只，對照組采用鹽酸左西替利嗪溶液滴定管1滴/只，灌胃，半密閉環境氧氣霧化糠酸莫米松讓小鼠呼吸5 min。1次/d。試驗組采用自擬抗敏鼻鼽方灌胃，每只小鼠1 ml/次，2次/d。

2.6 效果評估 2組小鼠干預5 d后2組小鼠治療后評分較前均有減低，差異有統計學意義(t/P:13.395,0.000；9.354,0.000)，但試驗組小鼠行為學評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(t/P:-4.786,0.002)。見表6，圖2。

表6 2組小鼠干預治療后5 d行為學評分對照 分,

圖2 小鼠黏膜病理所見；A、B為造模后鼻腔黏膜活檢病理，可見粒細胞浸潤明顯，組織結構水腫，層次不夠明晰；C、D為試驗組治療后鼻腔黏膜，可見少量粒細胞浸潤，組織層次分明

3 討論

AR臨床較為常見，其多發于兒童，以鼻咽部癥狀為主，臨床以鼻塞、鼻癢、清水樣涕、噴嚏為主要臨床表現，其與過敏相關，是一種呼吸道的變態反應性疾病，若治療不及時或治療效果不佳時則可能 導致哮喘、睡眠呼吸紊亂綜合征導致患兒慢性缺氧，引起全身臟器功能受損，嚴重時可導致生長發育遲緩及體弱多病，根據2019年中國醫師協會兒科醫師分會兒童耳鼻咽喉專業委員會兒童過敏性鼻炎診療臨床實踐指南發布的目前臨床治療方案[1]包括：(1)避免接觸過敏原，(2)藥物治療，包括抗組胺藥物、白三烯受體拮抗劑、鼻用糖皮質激素、肥大細胞膜穩定劑、減充血劑、鼻腔沖洗、中藥、免疫治療等，其中 輕度間歇性兒童AR可單純應用抗組胺藥物干預，中-重度(包括間歇和持續)可聯合用藥。目前反復發作的難治性AR的治療較為棘手，西藥見效快但停藥復發率較高，隨著醫學的發展進步，多學科協作被證實能充分整合醫療資源，發揮各個學科優勢，綜合論治與個體化治療同步推進，從患者身心各個角度進行臨床干預，治療效果達到最大化。中醫中藥能標本同治，減少復發。AR屬于中醫“鼻鼽”范疇，因小兒臟腑嬌嫩，臟腑虛損，正氣不足，衛表不固，風邪侵襲，肺氣不宣，鼻竅失養，正邪交爭，引發鼻癢、噴嚏之癥[8-10]。故此臨床治療應以溫肺固表，祛風散寒、增質抗敏為治療原則[4,7,8]。

我院所用驗方經數代中醫師臨床驗證效果良好，其組方是在溫肺止流丹、玉屏風散、蒼耳子散等方劑中化裁而成，該組方中的細辛祛風散寒，通鼻竅；黃芪內補脾肺之氣，外可固表止汗；白術健脾益氣，助黃芪以加強益氣固表之功；防風走表而散風邪；蒼耳子獨能上達巔頂，疏通腦戶之風寒，有祛風除濕，通竅止痛之功，善治鼻淵；辛夷花祛風疏表，宣通鼻竅，可增強蒼耳子的作用；薄荷可祛風通竅，又能制其辛燥化熱之弊；蟬蛻疏散風熱，利咽開音；地膚子清熱利濕，祛風止癢；白蒺藜平肝解郁，活血祛風；靈芝益氣血，安心神，治虛勞；仙鶴草解毒補虛；菊花散風清熱，清熱解毒；桔梗宣肺、利咽、祛痰；訶子肉斂肺，治肺虛喘咳；炙甘草可調和諸藥的藥性，還可補氣益脾肺。全方配伍共奏斂肺氣，散寒邪，增質固表抗敏，宣通鼻竅之效。現代藥理研究證實，黃芪、訶子肉等溫肺固表等藥，可增強機體免疫系統具有雙向調節作用，增強淋巴細胞免疫功能，糾正Th1/Th2失衡狀態，逆轉以Th2細胞免疫反應為主的免疫失衡，且具有改善血液流變等藥理作用[9,10]；細辛、辛夷、防風等祛風散寒等藥，可降低鼻黏膜表面張力，對局部黏膜產生刺激作用，促進局部黏膜血液循環，還具有抗菌消炎、抗過敏、抗病毒及增強機體免疫等作用，抑制局部鼻黏膜組織炎性細胞浸潤，減輕局部鼻腔黏膜組織水腫[11-13]；蒼耳子、仙鶴草等解毒增質抗敏等藥，可抑制肥大細胞Ca2+攝入量，抑制組胺及過敏介質的釋放， 降低EOC、MC含量，改善鼻腔局部鼻黏膜組織病理變化，緩解鼻部炎性反應[14-16]。

本研究應用中藥湯劑聯合多學科協作的綜合優勢，從臨床療效、炎性因子水平、病理學分析、小鼠模型[17-19]等均證實其療效優于傳統西藥+中成藥對照

組，其能從患者個人病情出發，從改善患者的家庭管理水平[20]、調節身心、改善體質，增強免疫[21]。標本同治，最終改善或治愈疾病。

綜上所述，自擬抗敏鼻鼽方聯合多學科協作綜合治療效果良好，能全面改善體質，標本同治，效果穩定持久，值得繼續深入研究。