125I粒子植入與間歇性內分泌治療中晚期前列腺癌的效果及對血管內皮生長因子的影響

王歡 趙穎 谷愛麗 沈丹薇 孟憲靜

目前，臨床上男性泌尿系統腫瘤中，以前列腺癌較為常見[1,2]。我國相關調查也顯示，前列腺癌的發病率呈逐年上升趨勢，特別是對老年人群身心健康造成了很大的影響[3]。當前列腺癌出現明顯癥狀時，常發展至中晚期，身體功能衰退，對于這些患者，常采用內分泌治療和放療來延緩病情進展[4]。對于晚期前列腺癌患者，間歇性激素治療(IHT)是較為常用的有效方法之一，其不僅可以對前列腺特異性抗原(PSA)有效降低，還可以延緩激素依賴性發生時間。但是，對于接受IHT治療的患者來說，前列腺癌仍有進展的可能[5]。而125I粒子植入治療不僅可以增加靶器官的局部輻射劑量，提高放射治療的靈敏度。為此，本研究旨在探討125I粒子植入聯合間歇性內分泌治療中晚期前列腺癌的臨床療效及其對患者炎性因子和血管內皮生長因子(VEGF)的影響，為臨床治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年3月至2021年5月于我院腫瘤科就診的54例晚期前列腺癌患者為研究對象，根據治療方法的不同隨機分為觀察組和對照組，每組27例。所有入組患者均符合前列腺癌診斷標準[6]，并經前列腺病理證實。患者入院時應完成各項檢查，如直腸指檢、PSA水平測定、胸部X線平片、盆腔影像學檢查等。對照組平均年齡(69.32±5.43)歲；TNM分期：T2期13例，T2期以上14例；病程9～16個月，平均(12.30±2.13)個月。觀察組平均年齡(68.82±4.93)歲；TNM分期：T2期12例，T2期以上15例；病程8～15個月，平均(12.70±2.07)個月。2組在年齡、TNM分期比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得醫院醫學倫理委員會同意，并告知患者及家屬。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 ①所選臨床病例經病理證實，且符合TNM分期標準；②患者均為首次確診前列腺癌，且未進行過任何形式的治療。

1.2.2 排除標準：①泌尿系統存在其他性質疾病；②患者存在125I粒子植入禁忌證；③心肺功能不全。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組：患者接受口服比卡魯胺(上海朝暉藥業有限公司)50 mg/次的IHT治療，2次/d。對照組患者在接受IHT治療后，復查血清PSA水平，至少每月進行1次。若PSA結果提示，其水平<0.2 ng/ml時，需繼續進行為期3個月的治療，隨后停止用藥。若PSA結果提示，其水平呈持續升高趨勢，且在停止服藥期間其水平>0.2 ng/ml，此時需進行下一個周期的內分泌治療。

1.3.2 觀察組：遂進行125I粒子植入(活度119～166 mbp，上海欣科醫藥有限公司)治療，粒子植入后遵循對照組方法進行IHT治療。125I粒子植入方式如下：粒子植入前1～7 d，行直腸內超聲檢查，儀器為東芝aplioSSA 700A彩色多普勒超聲，從前列腺底部至頂端掃描，確定植入粒子數量。參考美國鄰近治療協會規劃的125I放射性粒子靶區確定其分布位置。根據邊際源分布原理，處方劑量為130～145 Gy，治療劑量為D90 140～155，V100≥90%。連接儀器后，經直腸超聲采集前列腺橫切面圖像，并傳輸至治療系統工作站。在超聲引導下經會陰部將18 G粒子植入針輸送至前列腺病灶部位，隨后將粒子通過Mick粒子植入槍放置于既定位置。植入后，進行下一針，直到治療計劃完成。植入完成后對穿刺部位進行消毒，并用無菌敷料固定、按壓。

1.4 檢測方法與觀測指標 (1)血清VEGF水平測定:治療前后取患者空腹外周血5 ml，以3 000 r/min離心30 min，取上清液-80℃保存。采用酶聯免疫吸附法測定。(2)PC-3癌細胞凋亡率：收集治療前后PC-3細胞(尿道鏡下腫瘤患者標本)，用磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌3次，然后充分沉淀混合，預冷處理后用75%乙醇固定，4℃過夜。將10 μl RNA酶和碘化丙錠加入到用PBS洗脫的乙醇中，在4℃避光染色。靜置30 min后，用流式細胞儀檢測凋亡率。(3)PSA水平測定：采用全自動血細胞檢測儀(HF-3800)進行測定。(4)前列腺相關臨床癥狀測定前列腺癥狀評分(IPSS)、最大尿流率(Qmax)和前列腺體積(PV)：所有患者在治療前和治療后2個月用尿流率測試儀測量Qmax和PV。(5)記錄直腸和尿道并發癥。

1.5 療效標準判定 術粒子植入術后血清PSA至少每月檢測1次。達到完全緩解(Cr)時血清PSA≤0.2 ng/ml。部分緩解(PR)時PSA<1 ng/ml。病情穩定(SD)時PSA≤4 ng/ml，且未發現新病變。PSA≥4 ng/ml，連續3次檢查出現新病變或PSA升高，病情加重(PD)。治療有效率= (PR+CR +SD)/總病例× 100%[7]。

2 結果

2.1 2組治療效果比較 觀察組較對照組效果顯著(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療效果比較 n=27，例

2.2 2組PSA、PV、Qmax及IPSS比較 2組治療前IPSS、Qmax、PV、PSA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組患者IPSS、PV、PSA水平低于對照組，Qmax水平高于對照組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后PSA、PV、Qmax及IPSS比較

2.3 2組患者癌細胞PC-3細胞凋亡率和VEGF水平比較 治療前，2組PC和VEGF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組癌細胞PC-3凋亡率均明顯高于治療前，而VEGF水平則明顯低于治療前，與對照組比較，觀察組上述指標改善更為明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者癌細胞PC-3細胞凋亡率和VEGF水平比較

2.4 2組患者治療期間不良反應率比較 2組患者治療期間不良反應發生率分別為29.63%和66.67%，觀察組顯著低于對照組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療期間不良反應率比較 n=27,例

3 討論

以往我國為前列腺癌發病率較低的國家之一，遠低于歐美等發達國家[8]。然而，近年來，國內的相關調查發現，在我國北上廣等發達地區其發病率呈逐年上升趨勢[9]。目前，PSA篩查在國內尚未完全普及，致使絕大部分前列腺癌患者就診時已經處于中晚期，失去最佳治療時機[10]。目前，對這些患者的治療策略包括根治性前列腺切除術、體外放射治療和內分泌治療[11]。

20世紀70年代，首次使用放射性碘種子植入治療前列腺癌[12]。研究發現，早期前列腺癌患者采用放射性粒子植入治療，其效果可以與前列腺癌根治術相媲美[13]。2007年《中國泌尿外科疾病診療指南》指出對于低危前列腺癌患者使用單個放射性粒子植入治療[14]。但是對于中晚期前列腺癌的治療尚未達到統一共識。間歇性內分泌治療為前列腺癌內分泌治療一種有效的方式[15]。相關研究結果也證實，其不僅可以延長激素依賴的時間，而且對于減少內分泌治療的不良反應具有顯著效果，并能提高患者的生活質量[16]。相關學者對95例晚期前列腺癌患者進行間歇性內分泌治療，隨訪結束時，腫瘤進展或PSA進展性升高(中位時間為37個月)，治療間隔時間中位為8.5個月，效果顯著[17]。本研究結果說明對于中晚期前列腺癌二者聯合治療較單獨應用內分泌治療效果顯著。

VEGF作為一種血管生成物質，其在惡性腫瘤組織中呈高表達狀態[18]。其作用機制主要是與血管內皮細胞膜上特異性受體結合，進而導致血管內皮細胞的增殖、分裂，促進新生血管的增殖[19]。而中晚期前列腺癌的轉移途徑之一為血液通道，因此VEGF的高表達會增加血液轉移的風險[20]。而前列腺癌PC-3細胞不僅可以促使VEGF表達水平的升高，進而導致腫瘤血管的增殖，還可以通過VEGF表達誘導其所依賴旁分泌機制，直接刺激前列腺癌細胞生長。本研究表明二者聯合治療方案的選擇，對于前列腺癌患者改善癌細胞PC-3、VEGF水平方面優勢更明顯。

中晚期前列腺癌患者可以采用125I粒子植入進行精準靶向治療，且對周圍正常組織的損傷相對較小，另外會陰穿刺創傷小，術后恢復快，治療時間短，可有效改善術后尿道和腸道的不良反應。本研究結果顯示，觀察組不良反應發生率顯著低于對照組(P<0.05)。

綜上所述，125I粒子植入與間歇性內分泌聯合治療中晚期前列腺癌療效顯著，還能抑制癌細胞PC-3的增殖速度和病灶內血管的生長速度，且不良反應發生率低，具有一定的臨床意義。