癢疹樣營養不良型大皰性表皮松解癥1例并文獻復習

李杏杏，孔姝敏，曹育春，孫小燕

（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院皮膚科，湖北 武漢 430030）

1 臨床資料

患者女，41歲。“四肢及軀干丘疹、結節伴瘙癢10余年。”患者10余年前無明顯誘因四肢出現丘疹、結節，偶見水皰，伴劇烈瘙癢。期間上述癥狀反復發作，患者多次于當地醫院就診，按“結節性癢疹”予以治療，上述皮損無好轉，逐漸增多加重，并向軀干部發展。患者既往體健，家族中無類似病史。皮膚科情況：軀干、四肢見散在分布黃豆至指甲蓋大小丘疹、結節，其上可見散在抓痕、結痂，皮損以四肢伸側及背部為重，對稱分布，境界清楚，未見糜爛、潰瘍等。雙膝內側及雙足底見新發對稱分布壁厚水皰，皰液澄清。雙足趾甲萎縮，輕度嵌入，部分趾甲增厚、混濁（圖1a-1c）。甲板真菌檢查為陰性。患者陳舊性皮損主要為苔蘚樣斑塊或癢疹樣結節樣改變，皮損組織病理檢查結果示：角化過度，顆粒層增厚，棘層呈輕度假上皮瘤樣增生，棘細胞間水腫。真皮淺中層膠原增生肥厚，血管擴張、充血。（見圖2a、2b）患者新發皮疹可見壁厚水皰，皮損組織病理檢查示：表皮下水皰形成。真皮淺深層血管周圍及膠原束間可見稀疏至中等密度的淋巴細胞、中性粒細胞浸潤（圖2c、2d）直接免疫熒光示：IgG，IgA，IgM，C3均為陰性。

圖1：癢疹樣營養不良型大皰性表皮松解癥患者皮損表現

圖2：癢疹樣營養不良型大皰性表皮松解癥患者皮損病理表現（HE染色）

診斷：癢疹樣營養不良型大皰性表皮松解癥。

治療：主要為對癥支持治療，如口服抗組胺藥物緩解瘙癢，外用糖皮質激素等。加用阿維A膠囊及甲氨蝶呤口服治療，患者病情可得到一定程度控制。本例患者尚未發現癌變傾向，需長期隨訪。

2 討論

癢疹樣營養不良型大皰性表皮松解癥（dystrophic epidermolysis bullosa pruriginosa，DEBP）是 營 養 不良型大皰性表皮松解癥中一種罕見的臨床亞型，由1994年McGrath等［1］首次報道，迄今為止，已有記錄的DEBP病例不到200例［2］。與大多數遺傳性疾病不同，DEBP的癥狀和體征通常在成年期才出現。Hayashi報道［3］一例患者在71歲時才出現DEBP的臨床表現。一些DEBP患者在成年后直接出現典型皮損而無任何其他大皰性表皮松解癥的臨床表現。其皮損常表現為逐漸于雙脛或四肢伸側緩慢出現的癢疹樣改變、苔蘚樣斑塊、萎縮性瘢痕，同時伴有輕度的甲營養不良，如甲萎縮或甲板不規則增厚。腳趾甲營養不良通常在嬰兒期就出現，并且在大多數的DEBP病例中都能看到。極少數DEBP患者還可以在典型臨床表現的基礎上出現白色丘疹樣皮疹［4］。因為長期搔抓損傷，完整的水皰是很少看到的，這增加了診斷的困難。該型常伴發劇烈瘙癢，這種瘙癢可以發生在皮膚表現之前，也可以與皮損同時出現。

DEBP在光鏡下可見典型的表皮下水皰或裂隙、角化過度、纖維化、粟丘疹和少量淋巴細胞浸潤。嗜酸性粒細胞浸潤是EB常見的光鏡下表現。然而，在遺傳性大皰性表皮松解癥（epidermolysis bullosa，EB）中觀察到明顯的炎癥浸潤，包括嗜酸性粒細胞，這個特征可能會被忽視，并被誤診為獲得性自身免疫性大皰性疾病。DEBP電鏡下的組織病理學分析常顯示在真皮表皮連接處有數量減少和結構改變的錨原纖維。突變分析示：VII型膠原蛋白基因（COL7A1）突變。根據臨床特征性病變、創傷性起皰史、顯性或隱性遺傳的有類似皮膚表現的家族史以及光鏡或電鏡下的組織學圖像可診斷DEBP。突變分析是確診遺傳性EB的金標準［2］。臨床上診斷的困難在于不同的發病年齡，罕見完整的大皰，組織學上的不明確，以及易與其他皮膚疾病的相混淆。DEBP的鑒別診斷包括肥厚性扁平苔蘚、皮膚淀粉樣變、慢性單純性苔蘚、結節性癢疹。本例患者新發皮損及病理均可見水皰，陳舊皮損病理示膠原增生肥厚，合并甲改變，盡管未行COL7A1基因突變檢測，仍根據臨床表現及病史診斷為DEBP。

EB的臨床表現取決于特定基因的分子畸變及影響皮膚黏膜脆性超微結構的異常平面位置。目前已發現十余個基因的致病變異與EB相關，包括COL17A基因［5］。COL17A基因編碼突變影響VII型膠原蛋白的功能及穩定表達，導致皮膚脆性增加，引起DEBP的典型臨床表現。其致病遺傳變異的具體性質決定了此類EB亞型的表型，即VII型膠原蛋白殘余量或殘余功能決定了疾病嚴重程度是輕中度，其癥狀受常年剪切力作用后逐漸加重。

長期反復剪切力造成的皮膚真表皮分離，以及之后機體對傷口愈合的修復機制是慢性炎癥的原因之一。另外，在VII型膠原蛋白缺失的小鼠模型中可發現成纖維細胞中轉化生長因子b1和成纖維細胞生長因子2表達升高以及真皮中膠原酶表達增加［6］，提示VII型膠原蛋白異常可以參與細胞因子相關的慢性炎癥。營養不良性EB的復發性炎癥、瘢痕化和纖維化晚期可導致攣縮和假并指的形成，從而顯著增加疾病的嚴重程度并降低生活質量。臨床前研究顯示磷酸二酯酶-4抑制劑能夠抑制EB的炎癥因子水平從而改善患者癥狀和生活質量［7］。

DEBP發展為皮膚鱗狀細胞癌（SCC）的風險隨著傷口的嚴重程度和皮疹持續時間增加而增加。大皰性性表皮松解癥繼發的SCC通常比非EB的SCC更具侵襲性，需注意此類患者的定期隨訪和評估。有關DEBP的治療目前并沒有公認能治愈或較好療效的方法。其臨床治療的主要目的是緩解瘙癢，預防及減少瘢痕形成，改善患者的生活質量。既往的治療包括局部和全身使用糖皮質激素、口服維甲酸、紫外線光療或者全身使用環孢素、氨苯砜、沙利度胺等［8］。然而，這些治療手段的療效都差強人意。近年來，臨床前研究開始致力于轉化療法［9］，包括從細胞和基因水平糾正編碼異常的蛋白、補充缺乏蛋白等方法，直接或間接地糾正潛在的分子病理學，從而有望獲得更有效和持久的治療。