小兒腹瀉用雙歧桿菌三聯活菌散治療的效果及作用機制研究

施佳，徐決平

上海交通大學附屬新華醫院崇明分院兒科，上海 202150

小兒腹瀉是多因素、多病原所致的一組疾病，主要癥狀表現為每日≥3 次稀便，同時伴腹痛、發熱及水-電解質紊亂等，嚴重危害患兒身體健康，現已成為常見公共衛生疾病。 腹瀉在年齡≤5 歲幼兒中發病率高，由于幼兒消化系統尚未發育成熟，消化酶活性度不夠高， 難以適應所有食物， 加之幼兒抵抗力差，易被病菌感染，誘發腹瀉[1-2]。目前，針對小腹腹瀉仍以藥物治療為主，蒙脫石散作為治療腹瀉常用藥，其在治療小兒急、 慢性腹瀉及輪狀病毒腸炎中均能取得一定效果，但單一用藥療效有限。 研究表明，在常規用藥基礎上恢復腹瀉患兒腸道菌群平衡， 對促進疾病康復有益[3]。雙歧桿菌三聯活菌散有吸附固定、抑制細菌或病原菌作用，同時還能維持腸道菌群平衡，清除腸道內有害菌等。為探索雙歧桿菌三聯活菌散治療小兒腹瀉的療效及藥理機制，該研究選取2019 年2 月—2021 年2 月上海交通大學附屬新華醫院崇明分院收治的78 例腹瀉患兒進行分組研究， 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機抽簽法從兒科收治的腹瀉患兒中選取78 例作為研究對象，納入標準：符合《諸福棠實用兒科學（第7 版）》[2]中腹瀉診斷標準；年齡6 個月～5歲；入組前7 d 無抗生素、止瀉藥治療史；非重癥腹瀉；患兒監護人知情同意。 排除標準：合并消化道潰瘍、消化道出血等胃腸道疾病患兒；重度脫水患兒；易過敏體質患兒；合并先天性疾病患兒；霍亂、痢疾或寄生蟲所致的腹瀉患兒。患兒經隨機數表法分組，觀察組39 例，男23 例，女16 例；年齡8 個月～4 歲，平均（2.38±0.53）歲；病程2～6 d，平均（4.04±0.67）d；腹瀉次數3～6 次/d，平均（4.35±0.35）次。 對照組39 例，男20 例，女19 例；年齡7 個月～5 歲，平均（2.48±0.60）歲；病程2～5 d，平均（3.58±0.61）d；腹瀉次數3～7 次/d，平均（4.50±0.37）次。兩組腹瀉患兒臨床資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 該研究經醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

所有患兒首先予以補液，防止脫水，維持水電解質平衡，同時給與飲食指導等對癥處理。對照組患兒用蒙脫石散（國藥準字H19980050；規格：3 g/袋）治療，年齡＜2 歲，1.0 g/次；2～3 歲，1.5 g/次；＞4 歲2.0 g/次，均為3 次/d，用50 ml 溫水沖服。 觀察組患兒在蒙脫石散用藥基礎上加用雙歧桿菌三聯活菌散（國藥準字S10970105；規格：1 g×6 包/盒），年齡≤3 歲，1.0 g/次，＞3 歲者1.5 g/次，均為3 次/d，于三餐后口服。 觀察組與對照組均治療1 周，即1 個療程。

1.3 觀察指標

（1）癥狀改善時間：記錄兩組患兒大便次數、性狀恢復正常、腹瀉停止、大便細菌培養及大便鏡檢正常時間。 （2）實驗室指標：①于用藥前和用藥結束之日，采集患兒空腹肘靜脈血3 mL，置入含抗凝劑采血管內，按3 500 r/min 轉速離心5 min，分離血清，凍存（-20℃）備檢。 標本送艾迪康醫學檢驗中心檢測，儀器采用羅氏cobasC702 生化分析儀， 以原子吸收法檢測血鋅水平； 采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定血管活性腸肽（VIP）、腸黏膜5-羥色胺（5-HT）和神經肽Y（NPY）水平。 ②于用藥前和用藥結束之日，采集晨起新鮮糞便標本，在厭氧環境下完成腸道菌群培養， 采用活菌平板計數法對乳酸菌和雙歧桿菌進行檢測。

1.4 評定標準

參照《臨床兒科學》[4-5]中相關標準評估療效。 顯效：即用藥3 d 后，患兒腹瀉癥狀基本完全消失，大便次數顯著減少，大便性狀基本恢復正常；有效：即用藥3 d 后，患兒腹瀉癥狀有一定程度好轉，大便次數減少，大便性狀有所改善；無效：用藥后，患兒腹瀉癥狀無改變，甚至惡化。 總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100.00%。

1.5 統計方法

研究數據均用SPSS 21.0 統計學軟件分析，符合正態分布的計量資料用（±s）表示，比較采用t 檢驗；計數資料采用頻數或率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒癥狀改善情況比較

觀察組大便次數恢復正常、大便性狀恢復正常、大便細菌培養正常、 大便鏡檢正常時間和腹瀉停止時間與對照組比較， 明顯縮短， 差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒用藥前后癥狀改善情況對比[（±s）,d]Table 1 Comparison of symptom improvement before and after treatment between the two groups[（±s）,d]

表1 兩組患兒用藥前后癥狀改善情況對比[（±s）,d]Table 1 Comparison of symptom improvement before and after treatment between the two groups[（±s）,d]

指標 觀察組（n=39）對照組（n=39） t 值 P 值大便次數恢復正常大便性狀恢復正常大便細菌培養正常大便鏡檢正常腹瀉停止2.41±0.69 2.32±0.51 3.39±0.67 3.27±0.59 1.53±0.42 3.89±0.85 3.76±0.65 4.86±0.82 4.09±0.71 2.64±0.55 8.442 10.885 8.669 5.547 10.017＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 兩組患兒臨床療效對比

觀察組總有效率為94.87%， 與對照組76.92%相比， 觀察組顯著高于對照組， 差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒臨床療效對比[n(%)]Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.3 兩組患兒血鋅、VIP、5-HT 和NPY 指標比較

用藥前， 兩組血鋅、VIP、5-HT 及NPY 指標相近，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后，兩組血鋅和NPY 指標較用藥前明顯升高，5-HT 和VIP 較用藥前明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），與對照組相比，觀察組指標改善更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組用藥前后血鋅、VIP、5-HT 和NPY 指標對比（±s）Table 3 Comparison of serum zinc, VIP, 5-HT and NPY indexes before and after treatment between the two groups (±s)

表3 兩組用藥前后血鋅、VIP、5-HT 和NPY 指標對比（±s）Table 3 Comparison of serum zinc, VIP, 5-HT and NPY indexes before and after treatment between the two groups (±s)

注：與同組用藥前比較，*P＜0.05

指標時間觀察組（n=39）對照組（n=39）t 值 P 值血鋅(μmol/L)VIP(pg/mL)5-HT(ng/mg)NPY(pg/mL)用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后44.98±5.01（69.86±6.52）*24.16±2.82（10.38±1.73）*2.69±0.60（1.01±0.32）*1 389.65±205.24（2 036.89±531.67）*44.76±4.89（58.76±6.14）*24.30±2.86（17.51±2.11）*2.58±0.52（1.63±0.43）*1 389.75±205.36（1 934.58±410.69）*0.196 7.740 0.218 16.319 0.865 7.224 0.002 0.951 0.845＜0.001 0.828＜0.001 0.390＜0.001 0.998 0.345

2.4 兩組患兒腸道菌群指標比較

用藥前，兩組乳酸菌和雙歧桿菌數量相當，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后，兩組乳酸菌、雙歧桿菌較用藥前明顯增多， 差異有統計學意義 （P＜0.05），與對照組相比，觀察組指標改善更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組用藥前后乳酸菌、雙歧桿菌指標對比[（±s）,logCFU/g]Table 4 Comparison of lactic acid bacteria and bifidobacteria before and after treatment in the two groups[（±s）,logCFU/g]

表4 兩組用藥前后乳酸菌、雙歧桿菌指標對比[（±s）,logCFU/g]Table 4 Comparison of lactic acid bacteria and bifidobacteria before and after treatment in the two groups[（±s）,logCFU/g]

注：與同組用藥前比較，*P＜0.05

指標時間乳酸菌雙歧桿菌用藥前用藥后用藥前用藥后觀察組（n=39）8.09±0.76（9.68±0.89）*8.63±0.84（10.69±1.17）*對照組（n=39）8.15±0.79（9.23±0.80）*8.71±0.89（9.76±1.01）*t 值 P 值0.342 2.348 0.408 3.758 0.733 0.022 0.684＜0.001

3 討論

小兒腹瀉是臨床常見消化系統疾病， 其病因復雜，且起病急，尤其在夏秋兩季高發。 小兒因胃腸道組織發育不成熟，腸黏膜分泌、吸收功能尚不完善，腸道正常菌群尚未建立， 一旦飲食不當或發生胃腸道感染，極易誘發腹瀉[6]。 腹瀉可導致機體胃腸功能失調，造成營養不良、生長發育遲緩、免疫功能受損等，病情嚴重可致死。 張燕[7]研究指出，腹瀉時，因腸道蠕動加劇，排便次數增多，排便性狀改變，損害體內各臟器， 尤其對腸道上皮細胞的不利影響最為突出，若不及時治療，可影響患兒腸道正常功能，加重病情。 臨床治療應以控制感染、改善癥狀、促進腸道功能恢復等為原則。

蒙脫石散是一種天然蒙脫石微粒粉劑， 其微粒上分布著非均勻性電荷，能有效清除消化道內病菌、病毒及其產生的多種毒素， 同時還能固定、 抑制病毒。 蒙脫石散與黏液蛋白結合后可覆蓋在消化道黏膜上，即能提高腸道黏膜屏障防御能力，又能抑制腸壁細胞分泌。 研究表明， 單一使用蒙脫石散作用有限，尤其是在病情嚴重患兒中，療效欠佳[8]。與成人相比，幼兒腸道菌群穩定性相對較差，易受外界因素干擾，出現腸道菌群紊亂。 在常規用藥基礎上，維持腸道菌群平衡有益于疾病康復。 雙歧桿菌三聯活菌散主要成分為雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和腸球菌，其能為人體補充正常菌群，并維持腸道菌群平衡，還有抑制腸源性毒素產生、清除腸道致病菌、為機體提供所需維生素等，在治療因腸道菌群失調的急、慢性腹瀉中效果較好。該研究結果顯示，觀察組大便次數恢復正常、大便性狀恢復正常、大便細菌培養正常、大便鏡檢正常時間和腹瀉停止時間均明顯短于對照組，提示在蒙脫石散用藥基礎上， 加用雙歧桿菌三聯活菌散能在短時間內控制腹瀉患兒病情，改善癥狀。分析原因是雙歧桿菌三聯活菌散可補充人體有益菌，糾正腸道菌群紊亂，抑制病原菌繁殖、侵襲，從而控制病情。王瑩瑩[9]分別采用蒙脫石散以及蒙脫石散聯合雙歧桿菌活菌散治療小兒腹瀉，結果顯示，采用單一蒙脫石散治療的患兒總有效率為86.11%，與蒙脫石散聯合雙歧桿菌活菌治療的患兒總有效率100.00%比較， 明顯更低。 該研究中， 觀察組治療總有效率94.87%顯著高于對照組76.92%，證實在蒙脫石散用藥基礎上，疊加雙歧桿菌三聯活菌散，可增強療效。

趙力芳[10]在思密達（蒙脫石散）用藥基礎上加用雙歧桿菌三聯活菌散，結果顯示，治療后，思密達聯合雙歧桿菌三聯活菌散VIP 水平為（11.78±2.86）pg/mL，明顯低于單純使用思密達治療VIP 水平（15.39±2.79）pg/mL，聯合治療5-HT 為（0.92±0.32）ng/mg，明顯低于單純思密達治療5-HT（1.32±0.63）ng/mg。該研究中，觀察組用藥后VIP（10.38±1.73）pg/mL 和5-HT 水平（1.01±0.32）ng/mg，較對照組VIP（17.51±2.11）pg/mL、5-HT（1.63±0.43）ng/mg 相比顯著降低， 血鋅和NPY 水平較對照組顯著提高（P＜0.05）。 鋅有保護組織及腸道上皮細胞完整性作用， 而腹瀉患兒通常伴有腸道黏膜受損，鋅流失較多，鋅參與腸道多種輔酶合成，上調鋅水平可加快受損腸黏膜修復。 相關作者研究指出，補充鋅元素可使機體鈉水轉運機制處于正常狀態，減少腹瀉次數[11]。NPY 有抑制腸道蠕動作用，這一過程通過與腸黏膜下神經節周圍性乙酰轉移酶結合而實現。 5-HT 是一種單胺類神經遞質，主要分布在胃腸道和中樞神經系統中， 其作用是調控胃腸運動[12]。VIP 能抑制胃蛋白酶、胃酸分泌，同時對小腸環形括約肌收縮功能造成不利影響。 杜贏[13]研究指出，下調VIP 水平， 可使腸道內水-電介質處于平衡狀態，5-HT 指標降低，能延緩胃腸蠕動速度，延長腸道運轉時間。該研究中，在蒙脫石散用藥基礎上加用雙歧桿菌三聯活菌散， 通過調節腸道菌群， 促進其恢復正常，調節鋅、NPY、VIP 及5-HT 指標，對腸內黏膜功能恢復有積極作用，控制病情。 該研究中，觀察組用藥后乳酸菌和雙歧桿菌數量均明顯高于對照組。 人體腸道中含有多種菌群，其與人體代謝、免疫、營養等方面相關，且影響著人體健康。 乳酸菌、雙歧桿菌作為動物腸道中的有益菌，其有調節免疫、維持體內微生態平衡、參與營養代謝等作用，一旦這一動態平衡被打破則易造成營養轉化、物質代謝障礙，誘發腹瀉。 動物實驗結果表明，腹瀉仔豬糞便內雙歧桿菌、乳酸菌與正常仔豬比較，明顯減少，提示乳酸菌和雙歧桿菌與腹瀉發病相關[14]。 該研究中，在蒙脫石散用藥基礎上， 加用雙歧桿菌三聯活菌散能提高乳酸菌和雙歧桿菌數量， 推測原因是雙歧桿菌三聯活菌散通過調節胃腸道神態平衡，消除有害菌，從而促進有益菌繁殖。

綜上所述，針對小兒腹瀉，在蒙脫石散基礎上加用雙歧桿菌三聯活菌散能改善病情，療效顯著，其作用機制可能與提高血鋅、NPY 水平， 降低VIP 及5-HT，促進有益菌繁殖有關。