血清同型半胱氨酸、D-二聚體與復發性流產相關性臨床研究

王曉磊 周慧慧

061000 河北省滄州中西醫結合醫院1，河北 滄州

050091 河北中醫學院研究生院2，河北 石家莊

復發性流產(RSA)是指與同一性伴侶連續發生≥2 次，妊娠物或胎兒丟失(體重＜1 000 g)。RSA 是常見的妊娠期并發癥，在育齡期女性中的發生率為1%～5%，RSA 患者即使再次妊娠，發生自然流產的風險≥70%，屬于不孕癥范疇[1]。由于血栓前狀態、免疫功能異常、遺傳、生殖器官異常、感染、內分泌失調等病因均能造成RSA，其病因多樣，發病機制不明確，給臨床診治工作帶來了困難[2]。目前，臨床上也有大量研究證實，RSA與血栓前狀態密切相關，其中血清同型半胱氨酸、D-二聚體水平異常是最為常見的病因[3-4]。RSA 不僅給患者帶來身體和精神上的刺激，其帶來的巨大經濟壓力和家庭矛盾也是顯而易見的。基于此，本文對RSA 患者血清同型半胱氨酸、D-二聚體水平進行檢測，探究其與RSA 及流產次數的相關性，現報告如下。

資料與方法

選取2018年1月-2019年12月收治的RSA 患者和同期正常妊娠婦女作為研究對象。選取174 例RSA患者作為觀察組，正常妊娠婦女60 作為對照組。再將連續流產2 次患者為觀察1 組，連續流產次數≥3 次患者為觀察2組。研究已獲得我院醫學倫理委員會批準，告知患者此次臨床試驗的相關情況并簽署知情同意書。兩組患者基本資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較(±s)

表1 兩組一般資料比較(±s)

注：與對照組相比，#P＝0.92＞0.05，*P＝0.97＞0.05

組別 n 平均年齡(歲) 平均BMI/(kg/m2)觀察組 174 29.39±3.33# 22.61±2.02*對照組 60 28.48±4.27 22.68±1.67

納入標準：①連續發生≥2 次自然流產；②夫妻雙方染色體均正常；③經婦科和B 超檢查顯示生殖器官正常；④無遺傳疾病；⑤無血栓、貧血病史。

排除標準：①有自身免疫疾病；②有糖尿病、甲狀腺功能疾病、黃體功能不全等疾病；③合并有心、肝、腎等器質性疾病。

方法：符合納入標準的患者在清晨空腹抽取靜脈血5 mL，高速離心后冷藏處理。采用酶聯免疫吸附法對血清同型半胱氨酸、D-二聚體水平進行檢測，采用高效液相色譜法對血清同型半胱氨酸水平進行測定。

觀察指標：血清同型半胱氨酸與D-二聚體水平。

統計學方法：使用統計學軟件SPSS 23.0 對數據進行統計學處理，計量資料用(±s)表示，展開t檢驗；計數資料用[n(%)]表示，展開χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

比較觀察組和對照組血清同型半胱氨酸、D-二聚體，觀察組明顯優于對照組。差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組血清同型半胱氨酸、D-二聚體比較(±s)

表2 兩組血清同型半胱氨酸、D-二聚體比較(±s)

注：與對照組相比，#P＜0.05

組別 n 血清同型半胱氨酸(μmol/)L D-二聚體(mg/L)觀察組 174 11.08±0.89# 0.61±0.09#對照組 60 5.28±0.91 0.29±0.04

比較觀察1 組和觀察2 組血清同型半胱氨酸、D-二聚體水平，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 觀察1組和觀察2組血清同型半胱氨酸、D-二聚體比較(±s)

表3 觀察1組和觀察2組血清同型半胱氨酸、D-二聚體比較(±s)

注：與對照組相比#P＝0.64＞0.05，*P＝0.063＞0.05

組別 n 血清同型半胱氨酸(μmol/L) D-二聚體(mg/L)觀察1組 101 10.73±5.06# 0.45±1.13*觀察2組 73 10.44±3.72 0.67±0.33

納入血清同型半胱氨酸、D-二聚體構成多因素線性回歸方程。結果發現，血清同型半胱氨酸對流產次數的影響無統計學差異(b=-0.014，t=-0.773，P=0.441)，D-二聚體對流產次數的影響有統計學差異(b=2.689，t=9.867，P=0.000)。見表4。

表4 血清同型半胱氨酸、D-二聚體與流產次數是否具有相關性比較分析

討 論

妊娠為婦女正常的生理過程，在未采用人工流產方法的情況下，因某種原因導致28 周前的胚胎或胎兒(胎兒體重≤1 000 g)自動脫離母體，這種妊娠終止現象被稱為流產[5-6]。在現代醫學中，與同一性伴侶發生連續≥2 次的自然流產現象稱為RSA。縱然RSA只占妊娠總數的1%，但給婦女造成的傷害是不容忽視的。隨著社會經濟的高速發展，女性工作者的社會壓力和工作壓力越來越大，RSA 有逐漸上升趨勢[7]。本文從RSA 患者血栓前狀態進行分析，探究同型半胱氨酸、D-二聚體與RSA的關系。

同型半胱氨酸是由蛋氨酸經過多個步驟生物合成的，然后經過兩個主要代謝途徑，即再甲基化和轉硫。高同型半胱氨酸血癥是一種體內存在過多同型半胱氨酸的狀態。高同型半胱氨酸血癥的主要原因是與同型半胱氨酸生物合成過程相關的酶和輔助因子的功能障礙。其他原因包括過量的蛋氨酸攝入，某些疾病和某些藥物的不良反應。高同型半胱氨酸血癥是許多疾病的誘因，如動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭等。同型半胱氨酸的代謝主要依賴于3 種酶和幾種維生素輔助因子(維生素B6、葉酸和維生素B12)。這些酶的遺傳異常或這些維生素的缺乏可導致高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸血癥屬于先天性血栓形成，是眾所周知的血管疾病危險因素。高同型半胱氨酸血癥可能是若干妊娠并發癥的原因，但這一領域的研究仍然很少，并且僅對有限數量的患者進行報告。然而，高同型半胱氨酸血癥明顯與反復流產、子癇前期、胎盤早裂、血栓栓塞事件、神經管缺陷等癥狀相關，可能還與宮內胎兒死亡和宮內生長遲緩相關。在這些患者中，通過抗凝治療預防妊娠期間的血栓栓塞事件也是可取的。在婦女正常懷孕至分娩的過程中，血清同型半胱氨酸與孕周的增長呈現明顯的負相關關系。但RSA 患者在懷孕以后，由于機體環境不能適應急劇的變化，內分泌紊亂導致維生素、葉酸及相關轉化酶缺乏，繼而影響同型半胱氨酸代謝，使機體同型半胱氨酸含量迅速升高，從而增加血栓風險，使血液處于高凝狀態。在正常懷孕過程中，血液正常狀態會給予胎盤充足的灌注，胎兒營養狀況良好。反之則胚胎發育受到嚴重限制。孕早期高同型半胱氨酸血癥可抑制絨毛膜的形成，減少絨毛血管的數量，影響胚胎的血流灌注，進而導致胚胎著床不良，易出現不良的妊娠結局。在本文中，RSA患者血清同型半胱氨酸水平要明顯高于正常妊娠婦女組，差異有統計學意義(P＜0.05)，表明同型半胱氨酸升高是RSA 的危險因素，而通過葉酸等藥物的補充可降低血中同型半胱氨酸水平，使不良妊娠次數減少，對預防血栓的形成可能會帶來積極的作用，我們將進一步研究葉酸、高同型半胱氨酸血癥與血栓的關系。

D-二聚體是由血漿中的纖維蛋白原在凝血酶作用下轉化而成，機體中纖溶活性、凝血酶活性由D-二聚體水平較為準確地反映出來[8-9]。在孕婦整個生產過程中，D-二聚體對血液凝聚狀態起到一定的檢測作用。妊娠期，滋養細胞不斷向子宮內膜生長，侵蝕靜脈竇和螺旋動脈，不斷激活纖容系統造成D-二聚體升高，使血液處于高凝狀態。孕婦正常生理適應性反應是在不同妊娠期有不同程度的高凝狀態，影響血液高凝狀態的主要物質是D-二聚體，是纖維蛋白原的分解產物，隨孕周增加而增高，是孕婦高凝狀態的重要診斷因子。在本研究中，RSA 患者D-二聚體要高于正常妊娠婦女組，差異有統計學意義(P＜0.05)，表明D-二聚體是RSA的危險因素，檢測孕婦D-二聚體有助于早期診斷靜脈血栓形成和妊娠并發癥，并能監測抗凝藥物療效，其診斷血栓形成的敏感性高但特異性較低，目前臨床結合血栓彈力圖及血栓兩項能更好地評價凝血指標。

綜上所述，胚胎著床、發育受血清同型半胱氨酸、D-二聚體影響，二者濃度升高可引起血液高凝，血栓形成，是RSA 的高危因素。RSA 患者血清同型半胱氨酸水平與D-二聚體水平均明顯高于正常妊娠婦女，而D-二聚體水平與流產次數具有線性相關性，結果具有明顯相關性(P＜0.05)，可作為RSA 診斷的依據。而臨床中，正常妊娠女性D-二聚體也會隨診孕周增加相應上升，但上升程度較小，如何進一步用同型半胱氨酸及D-二聚體預測不良妊娠時間及參與治療評價有待進一步研究。