他研究古人類，卻獲得了諾貝爾生理學或醫學獎

張佳欣 胡珉琦

10月3日，諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，瑞典科學家斯萬特·帕博獨得該獎項。

他的研究既不對戰不治之癥，也不闡釋細胞機制，他的研究對象是幾萬年前或者幾十萬年前的人類骸骨，例如從尼安德特人、丹尼索瓦人（古人類的分支，類似于我們熟知的北京人、元謀人等）的化石中提取出基因組信息。

結果一出，網友紛紛表示出人意料。諾貝爾生理學或醫學獎為什么會頒給了古人類的研究學者斯萬特·帕博？他的研究和現代醫學有多大關系？

他，憑什么重塑尼安德特人的歷史

工作了一天的帕博特別疲倦，但5歲的兒子正是鬧騰的時候。孩子睡著以后，一個瘋狂的問題困住了他：如果今天所有人都帶有1%～4%尼安德特人的基因，那么，在精子和卵子產生、結合過程中，DNA片段隨機搭配，就可能產生一個奇怪的結果——有一個孩子一出生就完全是尼安德特人，而且這個孩子正好是他桀驁不馴的兒子？

帕博特別認真地計算了這件事的概率，結果這個數字是一個零和小數點后76000個零，再加上一些數字。也就是說，期待未來有一個真的尼安德特人走進實驗室為他提供血液樣本的可能，不存在！

這是帕博在自己書中描述的自己。這樣的他，簡直“可愛到犯規”。

如果有一個人的名字是與古DNA綁定在一起的，那非斯萬特·帕博莫屬。

帕博是瑞典演化遺傳學家，也是德國馬普學會演化人類學研究所所長。

從學生時期第一個偷測千年木乃伊DNA，到史上第一次繪制出尼安德特人的基因組圖譜，他用了30年把一段科研生涯推向極致。

每一個杰出的科學家都攜帶著一部科學史

20世紀80年代，一個尚未“出師”的在讀博士，面對兩條截然不同的職業道路時，會作何選擇？一個是主流的前途可期的分子生物學，一個是神秘卻難以看到未來的埃及古文物學。

帕博并未聽從多數同伴的建議選擇前者，而是選擇了13歲起就迷戀上的古老歷史，繼而走出了一條屬于自己的路——把考古帶進分子時代。

為他引路的，是當時大名鼎鼎的演化生物學家艾倫·威爾遜以及聚合酶鏈鎖反應（PCR）的發明者、后來的諾貝爾化學獎得主凱利·穆利斯。

在帕博此后的研究生涯里，有三篇文章奠定了他在學術領域的地位。

1984年，帕博悄無聲息地成了世界上第一個從死去兩千多年的木乃伊身上提取DNA的人，一年之后，他的論文《對古代埃及木乃伊DNA的分子克隆》登上《自然》封面，引發了學界轟動。重要的是，他對非正統思想和項目超乎尋常的熱情，讓他注定成為一個與眾不同的開創者。

12年之后，帕博在自己一手打造的跨學科實驗室，首次從已經滅絕的古人類——尼安德特人身上提取到線粒體DNA并成功進行了測序，他的團隊在《細胞》雜志報告了尼安德特人的測序結果，為艾倫·威爾遜“走出非洲”的現代人起源理論提供了鐵證。

而到了2010年，尼安德特人的基因組草圖完成，那個有關人類起源的故事發生了戲劇性的轉折。帕博及其合作的50位科學家一起在《科學》上揭示了，今天除非洲以外的所有人都帶有尼安德特人的遺傳密碼，這種古老的人類從未消失！

酷愛在阿爾卑斯山滑雪的帕博曾經說過，比那周圍陡峭的雪景更為壯觀的，是他們描述尼安德特人DNA序列的論文。那是生命的天書。

如果把古DNA研究領域比作阿爾卑斯群山，那么在后來者眼里，帕博無疑是在這個年代登頂勃朗峰的人。

對待科研，他寸步不讓

1987年，擴增特定DNA片段的聚合酶連鎖反應（PCR）技術興起，這使得擴增古代材料中微量 DNA成為可能，但這項技術對研究人員挑戰巨大。老舊樣本的保存條件不利，含有可獲取的DNA非常有限，甚至完全沒有，即便通過PCR也很難做到。因此，從科學的角度，系統建立可靠的DNA擴增流程非常重要。

但帕博很快意識到，現代外源DNA污染實驗是個嚴重的問題。它甚至造成了古DNA研究領域此后長達十幾年的低谷期。

所謂外源DNA污染，指的是任何接觸過古代標本的人、檢測儀器甚至是環境中的DNA片段都可能進入樣本，并被當成是殘存的古DNA，從而毀掉整個實驗。

1990年，來到慕尼黑大學開始獨立科研生涯的帕博做的第一件事，就是“為人類歷史研究注入新的嚴謹風貌”。

他用近乎瘋狂的偏執，建起了世界上第一個古DNA研究的潔凈室，他為實驗制定“可靠性準則”，以及一系列工作鐵律。那些步驟要求看上去就像充滿神圣感的儀式內容，不容絲毫褻瀆。

團隊盡力做到一絲不茍，帕博依舊夜不能寐地擔心污染問題，即便如此虔誠，他們仍舊一次又一次無功而返。

然而，就在帕博團隊煞費苦心地開發方法進行檢測和消除污染時，他發現，《自然》《科學》卻發表了一系列華而不實的論文，爭相尋找超級古老DNA，這在當時的技術條件下簡直是天方夜譚。團隊千辛萬苦得到的那點可憐的數萬年之久的DNA序列，在那些文章面前不值一提。

他不止一次地看到，科學的進步是一個痛苦的過程，“說服你最親密的伙伴以及全世界的大部分人好好考慮新的想法需要很長的時間”。

作為帕博的學生，堅持以事實為導向的嚴苛作風，對中科院古脊椎所古DNA實驗室主任付巧妹確立科研態度，也產生了重要影響。

她說：“每當得到一個可能改變之前認識的結果時，我的第一反應經常都是‘我是不是犯了什么錯誤，擔心樣本有污染或者分析方法有錯，接著就是不停地自我找碴和論證。所有找碴的辦法都試過了，確信無疑后，我才能高興地放松下來。”

科學發展的反復無常

20世紀90年代末，隨著帕博團隊成功提取并測序尼安德特人的線粒體DNA，“線粒體夏娃”的假說得到了證實，支持所有現代人都是從非洲走出的智人進化而來，而不是多地起源。可實際上，關于人類起源模式的對峙并未減弱，因為這個證據并不完整。

線粒體DNA的局限在于，它只能通過母系遺傳，要找到現代人類與尼安德特人的準確關系，必須依靠核DNA。可是，在提取物中，核DNA的數量只有線粒體DNA數量的1/1000～1/100，除非擴增技術出現巨大進展。

在這之前，帕博團隊只能一邊努力改進提取技術，一邊祈禱實驗室成員能活得足夠長。

2000年初，“第二代測序法”誕生，它被寄希望于從根本上改變古DNA以及其他許多生物學研究。帕博于是決定在他一手創建的德國馬普學會演化人類學研究所，正式啟動尼安德特人基因組計劃。

可這個計劃很快便遇到了瓶頸，當時的二代測序法盡管使獲得DNA序列的效率得到提高，但仍需要基于足夠多的骨骼樣本。

如何從當年的東歐國家取得珍貴的標本，是一場科學以外的較量，但對帕博來說，他甚至不清楚對手究竟是誰。最令人失望的是，他傾盡人脈以及所有的斡旋能力，得到的骨頭根本無法支撐他完成測序工作。

那一刻，所有的努力化為烏有。除了等待下一次技術的重大革新以外，他們已經無計可施了。但也只有帕博相信，那還不是他們的極限。

他想起了年輕時曾在瑞典接受過的軍事訓練，包括戰犯審訊訓練，其中一個手段就是一遍又一遍重復詢問同一個問題。他用這種近乎“殘忍”的方式，逼迫自己的團隊，提取和擴增技術無法突破，唯一的辦法就是如何減少實驗過程中的DNA損失。最終，他們找出并改進了造成DNA損失的步驟，而這是實實在在逆轉乾坤的進步。

但好景不長，讓帕博再次陷入絕望的，是他們的實驗結果受到了來自外源DNA污染的質疑……

這不僅有來自人類本身探索未知的局限，還如帕博所揭示的，“科學研究是一項社會工作，其中位高權重的人和具有影響力的學者所主張的教條，經常決定了科學的‘常識”，這會阻礙更多科學家客觀地、不偏不倚地追求真理。

但與此同時，這一過程也讓人看到，唯有包容、開放、合作的心態，才能在科學研究的危機籠罩之時，將團隊凝結成沖破陰霾的最終力量。

延伸閱讀：2022年諾貝爾生理學或醫學獎解讀

人類的起源向來是人們感興趣的話題。我們從哪里來？現代人與我們之前的人種有什么關系？是什么讓智人有別于其他人種？

獲得2022年諾貝爾生理學或醫學獎的瑞典科學家斯萬特·帕博通過其開創性研究，完成了一件看似不可能的事：為尼安德特人的基因組測序。尼安德特人是現代人已滅絕的近親。

帕博還發現了一種以前不為人知的古人類——丹尼索瓦人。更重要的是，帕博發現，在大約7萬年前遷出非洲后，這些現已滅絕的古人類向智人進行了基因轉移。這種流動在今天具有生理學上的意義，例如，其影響了人類免疫系統對感染的反應。

帕博的開創性研究催生了一門全新的科學學科：古基因組學。通過揭示所有活著的人類與已滅絕的原始人類的基因差異，他的發現為探索是什么讓我們成為獨特的人類奠定了基礎。

1.完成尼安德特人基因組測序

1990年，帕博到德國慕尼黑大學任教。他決定分析尼安德特人線粒體的DNA。線粒體基因組很小，只包含細胞中遺傳信息的一小部分，但它存在數千個DNA副本，增加了研究成功的機會。帕博成功對一塊4萬年前的骨骼的線粒體 DNA區域進行了測序。人類因此首次獲得了第一個已滅絕的近親古人類的基因序列。與現代人類和黑猩猩的比較表明，尼安德特人在基因上與眾不同。

2010年，帕博及其團隊公布第一個尼安德特人基因組序列。對比分析表明，尼安德特人和智人最近的共同祖先生活在大約80萬年前。

通過研究尼安德特人和來自世界不同地區的現代人之間的關系，結果表明，與源自歐洲或亞洲的當代人類的序列相比，尼安德特人的DNA序列與源自非洲的當代人類更為相似。這意味著尼安德特人和智人在他們幾千年的共存過程中進行了交配。在具有歐洲或亞洲血統的現代人中，大約有1-4%的基因組源自尼安德特人。

2.發現不為人知的丹尼索瓦人

2008年，帕博在西伯利亞南部的丹尼索瓦洞穴中發現了一塊4萬年前的手指骨碎片。這塊骨頭含有保存極為完好的DNA，帕博的團隊對其進行了測序。結果引起轟動：與所有已知的尼安德特人和現代人的序列相比，該DNA序列是獨一無二的。帕博發現了一種此前不為人知的古人類，并將其命名為丹尼索瓦人。與來自世界不同地區的當代人類的序列進行比較后發現，丹尼索瓦人和智人之間也發生了基因流動。這種結合的關系首先出現在美拉尼西亞和東南亞其他地區的人口中，那里的個體攜帶高達6%的丹尼索瓦人的DNA。

帕博的發現使我們對人類進化史有了新的理解。在智人遷出非洲時，歐亞大陸上至少居住著兩個原始人類種群。尼安德特人生活在歐亞大陸的西部，而丹尼索瓦人則居住在該大陸的東部。在智人向非洲以外擴張和向東遷徙的過程中，他們不僅與尼安德特人結合，還與丹尼索瓦人結合。

3.開創古基因組學全新學科

通過開創性研究，斯萬特·帕博建立了一門全新的科學學科——古基因組學。在最初的發現之后，他的團隊已完成對滅絕的古人類的幾個額外基因組序列的分析。帕博的發現為科學家提供了更好了解人類進化和遷徙的廣泛而獨特的資源。新序列分析方法表明，在非洲，古人類也可能與智人混合在一起。然而，由于熱帶氣候中古老DNA的加速退化，非洲已滅絕的古人類的基因組還沒有被測序。

帕博的發現讓我們了解到，我們已滅絕的近親古人類的基因序列影響了現代人類的生理。其中一個例子是丹尼索瓦人版本的EPAS1基因，它賦予了人類在高海拔地區生存的優勢。此外，尼安德特人基因影響了人們對不同類型感染的免疫反應。