補腎活血湯治療膝骨關節炎臨床療效及安全性的Meta分析

陳培 李洪輝 湯小康 丁建輝 葉貴生 唐成劍

【摘 要】 目的：系統評價補腎活血湯治療膝骨關節炎（KOA）的臨床療效及安全性。方法：基于中、英文數據庫手動檢索相關期刊，檢索時間自建庫至2021年7月。由兩名研究員篩選納入文獻、提取所需資料并評價納入文獻質量后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入10篇文獻，共10項研究，1181例患者。Meta分析顯示，補腎活血湯所在研究組治療KOA在提高總有效率[OR=3.80，95%CI（2.53，5.72），Z=6.42，P<0.00001]、降低視覺模擬評分法（VAS）[MD=-1.60，95%CI（-2.57，-0.63），P=0.001]、抑制白細胞介素-1（IL-1） [SMD=-1.34，95%CI（-2.21，-0.47），P=0.003]、減少不良反應方面[OR=0.28，95%CI（0.09，0.88），P=0.03]明顯優于對照組，但在改善Womac評分[MD=-0.65，95%CI（-3.43，2.13），Z=0.46，P=0.65]方面無明顯差異。結論：補腎活血湯可通過抑制白細胞介素-1（IL-1），提高總有效率，降低VAS評分，減少不良反應等方面安全有效治療KOA，但考慮到本次納入文獻質量及樣本量大小，本次結果有待進一步研究。

【關鍵詞】 補腎活血湯;膝骨關節炎;中醫藥;臨床療效;安全性;Meta分析

【中圖分類號】R684.3 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2022）13-0095-06

Meta-analysis of Clinical Efficacy and Safety of BushenHuoxue Decoction in The Treatment of Knee Osteoarthritis

CHEN Pei1 LI Honghui2* TANG Xiaokang2 DING Jianhui2 YE Guisheng2 TANG Chengjian2

1.Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208，China;2.The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410007，China

Abstract：Objective To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Bushen Huoxue Decoction in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）.Method Manually search related journals based on Chinese and English databases. The search time is self-built until July 2021. After two researchers screened the included literature， extracted the required data， and evaluated the quality of the included literature， the Rev Man5.3 software was used for meta-analysis.Results A total of 10 literatures and 10 studies with 1181 patients were included. Meta-analysis showed that the treatment of KOA in the study group increased the total effective rate [OR=3.80， 95%CI （2.53， 5.72）， Z=6.42，P<0.00001]， and decreased the visual analog scale （VAS） [MD=-1.60，95%CI（-2.57， -0.63），P=0.001]， inhibition of interleukin-1 （IL-1）[SMD=-1.34，95%CI（-2.21，-0.47），P=0.003]， In terms of reducing adverse reactions [OR=0.28，95%CI （0.09， 0.88），P=0.03] was significantly better than the control group， but it improved the Womac score [MD=-0.65，95%CI （-3.43， 2.13），Z=0.46，P=0.65]， there is no significant difference.Conclusion Bushen Huoxue Decoction can safely and effectively treat KOA by inhibiting interleukin-1 （IL-1）， increasing the total effective rate， reducing the VAS score， and reducing adverse reactions. However， considering the quality of the included literature and sample size ， The results of this time are for further study.

Key words：Bushen Huoxue Decoction;Knee Osteoarthritis;Traditional Chinese Medicine;Clinical Efficacy;Safety;Meta-analysis

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種臨床常見的慢性、非炎癥性關節疾病，臨床主要表現為膝關節疼痛、活動受限、關節畸形及骨擦音等[1-3]。據流行病學調查[4]顯示KOA多發于中年以后人群，其中65歲以上膝痛人群患病率超50%，75歲以上膝痛人群患病率超80%，且本病發病趨勢日益年輕化。由于KOA的西醫病因至今仍未明確，故西醫尚無特效治療[5]。保守治療如KOA金字塔型的階梯化分級治療策略，是目前國內外眾多KOA指南及專家共識首選治療方法[1-7]。階梯化分級治療中非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatory drugs，NSAIDs）及糖皮質激素類藥物在KOA藥物治療中有著重要地位[4]。但NSAIDs類藥物長期服用帶來的胃腸道副作用，反復使用激素對關節軟骨等組織嚴重損害，發病人群既往有高血壓、糖尿病等基礎疾病病史特殊性，加大臨床治療的難度及影響了患者戰勝疾病的信心。因此如何提高KOA治療效率、改善患者的生活質量、縮短治療周期、降低不良反應等一系列問題是臨床亟需解決的。補腎活血湯出自清代趙竹泉著《傷科大成》，由補腎、活血類中藥組成[8-9]，較多文獻報道了補腎活血湯配合常規方法在解決上述問題的同時可安全有效的治療KOA。筆者檢索國內外各大數據庫，均未見關于補腎活血湯治療KOA的系統性評價，故筆者擬用Meta分析系統評價補腎活血湯治療膝骨關節炎的臨床療效及安全性，對臨床治療KOA提供循證醫學上的幫助。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方、維普、PubMed NEW、Google scholar、Cochrane Library數據庫，中文檢索詞為補腎活血、補腎活血方、補腎活血湯、膝骨關節炎、膝骨關節病;英文檢索題名或關鍵詞為bushenhuoxue、BSHX、knee osteoarthritis、KOA，通過連接詞組成檢索式。檢索時間范圍為自建庫到2021年7月1日。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①納入實驗：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）;②研究對象：符合中西醫膝骨關節炎診斷;③干預內容：研究組為補腎活血湯加對照組措施;④結局指標：需至少含有以下指標中一項：臨床治療總有效率、視覺模擬評分法（visual analogue scale/score，VAS）、西安大略湖和麥馬斯特大學（WOMAC）骨關節炎指數可視化量表、白細胞介素-1（IL-1）、不良反應。

1.2.2 排除標準 ①無法獲取全文者;②非RCT;③碩博畢業論文、名家醫案、動物實驗等;④數據或設計方面明顯缺陷等。

1.3 文獻質量評價 兩位研究成員借助Cochrane風險偏倚評估工具評價納入文獻質量，如有不同意見經彼此商榷后仍存在爭議可求助第三位研究成員協商解決。

1.4 統計學方法 本次研究借助RevMan 5.3統計軟件，假設 P=0.05為統計學標準。二分類變量和計數資料分別使用比值比（OR）及相對危險比（RR）為效應指標;取95%CI，計量資料單位統一則使用均數差（MD），反之則用標準化均數差（SMD）;卡方χ2檢驗（α=0.1）配合I2值決定納入數據異質性。當P>0.05，I2<50%，納入數據具有同質性，使用固定效應模型。反之，分析異質性來源后采用亞組分析或敏感性分析，并采用隨機效應模型。使用RevMan5.3軟件繪制漏斗圖。

2 結果

初檢出相關文獻189篇文獻，NOTE Express軟件去重后納入139篇，人工閱讀去重后納入134篇。閱讀標題及摘要后，剩余30篇文獻。進一步閱讀全文，排除20篇文獻，最終納入文獻10篇，均為中文期刊文獻。具體文獻檢索流程如圖1所示。

2.1 納入文獻基本特征 共納入文獻10篇[10-19]，均為2組隨機對照設計，故實際納入10項研究。共計949例患者（試驗組481例，對照組468例），納入文獻中最大樣本量120例，最小樣本量58例。見表1。

2.2 文獻質量評價 納入10篇文獻[10-19]中4篇有具體的隨機方法，1篇就診先后順序分組，1篇就基礎信息配對分配，兩篇就隨機數字表發分配，其他未介紹具體隨機方法。因需湯劑服用方法，故無法限制盲法;納入文獻中無數據脫落和分配隱藏報道，選擇性報告及偏倚分析詳見表2、圖2。

2.3 文獻分析

2.3.1 總有效率 納入的10項研究[10-19]報告了總有效率;數據整合后先進行異質性檢驗（P=0.75，I2=0%），表明所納入的研究有同質性，故采用固定效應模型分析，結果研究組在總有效率方面療效明顯優于對照組，差異有統計學意義[OR=3.80，95%CI（2.53，5.72），Z=6.42，P<0.00001]。如圖3所示。

2.3.2 Womac評分 納入的3項研究[13， 15， 17]報告了Womac評分;數據整合后先進行異質性檢驗（P<0.0001，I2=91%），表明所納入的研究有異質性，故采用隨機效應模型分析，結果研究組在Womac評分方面療效與對照組無明顯差異，差異無統計學意義[MD=-0.65，95%CI（-3.43，2.13），Z=0.46，P=0.65]。如圖4所示。

2.3.3 VAS評分 納入的3項研究[15， 17， 19]報道了VAS評分;納入文獻異質性（P<0.00001，I2=89%），故采用隨機效應模型。如圖5示，[MD=-1.60，95%CI（-2.57，-0.63），P=0.001]，表明補腎活血湯研究組在降低VAS評分，緩解疼痛方面療效優于對照組。

2.3.4 白細胞介素-1（IL-1） 納入的3組研究[14， 18-19]報道了對白細胞介素-1（IL-1）的影響，納入文獻異質性（P<0.0001，I2=91%），故采用隨機效應模型。如圖6示：[SMD=-1.34，95%CI（-2.21，-0.47），P=0.003]，表明研究組在降低白細胞介素-1方面遠優于對照組。

2.3.5 不良反應 納入的3組研究[12-13， 18]報道了不良反應，納入文獻異質性（P=0.23，I2=31%），故采用固定效應模型。如圖7示[OR=0.28，95%CI（0.09，0.88），P=0.03]，表明研究組在減少不良反應方面情況優于對照組。

2.3.6 敏感性分析和發表偏倚分析 將總有效率、VAS評分、IL-1、Womac評分、不良反應五組結果進行敏感性分析，按序先后刪減納入文獻，森林圖方向及分析結果無明顯逆轉，研究結果可信。使用研究組與對照組的總有效率比較，經RevMan 5.3軟件自動生成發表偏倚評估漏斗圖（圖8）。漏斗圖可見左右兩側不對稱，提示存在發表偏倚?？紤]發表偏倚可能與納入文獻樣本大小及納入文獻全陽性結果相關。

3 討論

本次Meta分析納入10組研究。通過對研究組與對照組療效與安全性對比表明，補腎活血湯配合常規藥物可更安全有效的治療KOA，具體表現補腎活血湯治療KOA可提高治療總有效率、降低VAS評分、抑制IL-1炎癥因子、減少不良反應等方面，但在改善Womac評分方面未見明顯差異。

膝骨關節炎（KOA），查詢中醫古籍文獻無此病名，但現代中醫學者將本病歸于“痹病”之“骨痹”“膝痹”[20]，認為肝腎虧虛及慢性勞損是導致本病發生發展的主要病因病機，治療以補益肝腎、活血化瘀為主[21]?！稄埵厢t通》曾言：“膝痛無有不因肝腎虛者”，認為診治本病時因從整體出發重視補益肝腎，強調了肝腎虧虛是本病的發病因素之一。王清任所著《醫林改錯》中記載“痹癥亦是瘀血痹阻所致”，認為治“痹”之要訣，在明白氣血，并進一步提出“無論外感傷內，所傷者無非氣血”。補腎活血湯出自清代趙竹泉（濂）著《傷科大成》，由補腎、活血類中藥組成，可補腎強筋骨，亦可活血化瘀。現代研究表明補腎活血湯可抑制炎性因子[22-25]、減輕疼痛[8， 26-28]、保護關節軟骨[23-24]、改善關節活動度[25-28]、改善基質代謝[26]、調節氧自由基[22]、降低骨內壓[23]等作用，可有效針對性治療KOA。

結合本次Meta分析結果，借助主觀評價表及實驗室檢查結果可知曉補腎活血湯在配合常規藥物治療本病時，可通過抑制炎癥因子，降低VAS評分減輕疼痛等相關癥狀;改善WOMAC評分及關節活動度，提高患者生活質量;提高治療效率及減少不良反應緩解了患者的家庭經濟壓力及心理負擔，同時給予了患者配合醫師戰勝疾病的信心。

本次分析局限性主要存在以下幾個方面：①本次納入文獻全部為中文文獻，無外文文獻，研究范圍有所局限，且納入文獻研究樣本量較少;②發表偏倚可能與陰性結果文獻未納入相關;③納入文獻用藥治療周期及病情嚴重情況不一;④較多納入研究缺少隨訪，難以評估遠期療效。

綜上，補腎活血湯可安全有效的治療KOA，配合目前常用的治療方法可進一步提高當下治療的有效率，減輕不良反應，縮短治療周期?？紤]到本次納入文獻數量較少、質量評價較低，且結果存在發表偏倚致使本次研究結果存在一定限制，本次研究結果有待進一步開展基于多中心、大樣本的RCT研究。

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（收稿日期：2021-11-04 編輯：徐雯）