軟組織腫瘤病理診斷中新的免疫組織化學抗體臨床運用的研究進展

許紅艷 聞祥紅 戴月紅

【摘要】近年來，新類型的軟組織腫瘤不斷地被報道，世界衛生組織已經在軟組織以及骨腫瘤的分類中增加了許多新的類型，而且對其中的一些類型進行了重新的分類。軟組織腫瘤的危害性較大，嚴重的危害了患者的生命健康。本文綜述軟組織腫瘤病理診斷中新的免疫組織化學抗體的臨床應用，有助于臨床以及病理醫師作出正確的病理診斷以及鑒別診斷。

【關鍵詞】軟組織腫瘤；免疫組織化學抗體；病理診斷

【中圖分類號】R73. R364.7.【文獻標識碼】A.【文章編號】2096-5249（2022）21-0165-03

目前，在全世界范圍內，腫瘤的新發病例多集中發生在非洲、南美洲、亞洲等多個發展中國家之中。軟組織腫瘤是在臨床上比較常見的一種腫瘤疾病，其危害性比較大，嚴重的威脅著患者們的生命健康[1]。已經有相關的報道表明，我國在2015年的新發惡性腫瘤患者大約在392.9萬例。每十萬個患者之中就有285.83個患者發病，有106.72患者會病死。軟組織腫瘤的特點是發病率比較高、患者的病死率高、而且預后比較差。如果能夠在患病早期就發現，能夠及時的對患者進行救治是延長軟組織腫瘤患者生命周期以及改善預后的一個關鍵點[2]。但是傳統的超聲以及CT等影像學的方法雖然能夠幫助醫生鑒別腫瘤的性質，但是其比較容易發生漏診以及誤診的情況[3]。隨著醫學技術的發展，免疫組織化學已經成為了比較常規的開展病理輔助診斷的技術。隨著自動劃免疫組織的化學染色儀器的普及以及抗體種類的不斷更新和增加，免疫組織化學抗體已經為腫瘤的精確病理診斷提供了重要的貢獻。本文綜述了近幾年來在軟組織腫瘤病理診斷中發揮了重要作用的免疫組織化學抗體，現將其應用以及進展介紹如下。

1 軟組織腫瘤基因表達譜異常的相關抗體

1.1 ETV4

ETV4是 ETS轉錄因子家族的成員之一。其能夠在許多不同的上皮來源的惡性腫瘤中得到表達[4]。在患者產生的軟組織腫瘤中，圓形細胞肉瘤是由CIC 經過重排的，它能夠可上調 ETV4的表達。 CIC重排肉瘤中大約有90% 左右都能夠表達 ETV4，而少數的沒有分類的圓形細胞肉瘤、腎母細胞瘤、尤因肉瘤、促結締組織增生性小圓細胞腫瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤、黑色素瘤也都能夠將ETV4相應的表達[5]。

1.2 黏蛋白（MUC）4

黏蛋白是一種高分子的量跨膜糖蛋白，黏蛋白會在人類的上皮細胞表面中表達，能夠將潤滑上皮以及對上皮產生的外源性損傷保護的特點發揮[6-7]。MUC4已經被發現，其在間葉性腫瘤主要在低度惡性纖維黏液樣肉瘤以及硬化性上皮樣纖維肉瘤中得到表達。有研究報道，MUC4也能夠在血管瘤樣纖維組織的細胞瘤中、腦膜瘤中具有FET-CREB融合的顱內間葉性腫瘤中、具有能夠將MGA-NUTM1融合的肉瘤中得到表達。而且，MUC4能夠在81%的具有 將PAX3/7-FOXO1融合能力的腺泡狀橫紋肌肉瘤中以及個別具有硬化性的橫紋肌肉瘤中得到表達[8-9]。

1.3 TLE1

TLE1是Groucho/TLE/Grg家族的成員，它的功能主要是轉錄共抑制的因子。TLE1能夠在正常細胞以及基底角化細胞、神經束膜細胞、脂肪細胞、內皮細胞以及間皮細胞等得到表達[10]。TLE1一般是用于滑膜肉瘤的診斷，而且其診斷的靈敏度比較高。但是已有研究報道，TLE1的特異度并不是很高。TLE1能夠在多種軟組織的腫瘤中，比如說神經纖維瘤、惡性外周神經鞘膜瘤、惡性橫紋肌樣瘤、腎臟透明細胞肉瘤等得到不同程度的表達[11]。而其在皮脂腺腺瘤、皮質腺癌、皮質腺瘤、皮膚鱗癌、惡性間皮瘤、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤急性淋巴母細胞白血病中也能夠得到表達。這表明了TLE1能夠在許多腫瘤的發生以及發展的過程中發揮重要的作用。

1.4 NKX2.2

NKX2.2抗體參與了同源盒轉錄因子中的少突膠質細胞的分化以及成熟，在其中發揮了重要的作用。此抗體能夠可用于膠質瘤的早期診斷。其主要是診斷尤因肉瘤的一個指標，此抗體的靈敏度以及特異度比較高，分別達到了100%和85%[12]。有研究報道，NKX2.2抗體能夠在12%的經典型的霍奇金淋巴瘤以及在結節性淋巴細胞中為主的型霍奇金淋巴瘤中得到了表達。

1.5 NKX3.1

NKX3.1抗體是前列腺之中的抑癌基因，此抗體將在大約60%～70%的高級別的患者的前列腺癌中會有表達缺失。但是現在有研究證明此抗體會在患者的前列腺癌中呈現出高表達的跡象，而且其會在轉移性前列腺癌中的靈敏度與特異性比較高，靈敏度能夠達到 98.6%，而特異度已經達到了 99.7%。其明顯的高于經典的前列腺癌標記前列腺特異性抗原（PSA）以及前列腺酸性磷酸酶（PAP）[13]。在患者產生的軟組織腫瘤中，NKX3.1抗體能夠與間葉性的軟骨肉瘤中存在的HEY1-NCOA2基因融合達到大約100%的融合，其中還有一部分的軟組織肉瘤具有與EWSR1-NFATC2以及 FUS-NFATC2基因融合的作用，而且這些能夠融合的基因會導致患者下游的調控基因 NKX3.1過量的表達[14]。所以，檢測NKX3.1抗體的表達能夠有利于軟組織腫瘤的病理診斷以及鑒別診斷。

2 軟組織腫瘤中基因異常相關抗體

2.1 MDM2以及CDK4

非典型脂肪瘤樣腫瘤或者能夠高分化的脂肪肉瘤以及去分化的脂肪肉瘤中由于染色體12 q13-15的擴增，間接的導致了MDM2（100%）以及 CDK4（90%）的擴增。但是，MDM2的特異度不是很高，巨噬細胞也能夠將該抗體表達[15]。而CDK4的靈敏度卻比較低。與此同時，低級別的骨肉瘤以及動脈的內膜肉瘤之中也都存在著CDK4基因以及MDM2基因的擴增，這兩種肉瘤經過免疫組織化學也都能夠表達 MDM2以及CDK4抗體。但是此類抗體需要將臨床、病理組織學等相結合來進行診斷[16]。

2.2 PRKAR1A

該基因屬于抑癌基因。在臨床上次基因一般多伴有 Carney綜合征。在第4版的WHO病癥分類中，此類型的腫瘤被命名為色素性的神經鞘瘤，一般其屬于良性腫瘤。PRKAR1A蛋白一般會在大部分的惡性色素性神經鞘腫瘤中都會產生表達缺失，但是惡性的黑色素瘤中沒有看見該蛋白的表達缺失，所以可以用于鑒別[17]。與 Carney綜合征所有相關聯的軟組織腫瘤中，包括心房黏液瘤以及表淺血管黏液腫瘤也都可以回出現PRKAR1A的表達缺失。

2.3 SDHB

琥珀酸脫氫酶在線粒體的內膜之中，在三羧酸循環中發揮著重要的作用。SDH產生的GIST缺乏了CKIT或者是PDGFRA的突變，但是腫瘤細胞之中能夠表達CD117以及DOG1，而SDHB抗體的表達會常缺失[18]。此外，SDHB的表達缺失經常在SDHB缺陷型的腎細胞癌中產生表達。

2.4 SMARCB1（INI1）、SMARCA2（BRM）以及SMARCA4（BRG1）

這幾種抗體都屬于染色質重塑的復合體家族成員，這些基因的突變或者缺失都會導致基因失活，經過免疫組織化學檢測相應的蛋白都會表達丟失。而且這些蛋白的表達缺失都會在不同的腫瘤中單獨或者伴隨出現。

3 其他抗體在軟組織腫瘤中的新應用

3.1 間變性淋巴瘤激酶（ALK）

此基因能夠編碼 ALK蛋白。比較多種類型的腫瘤包括都能夠呈現出ALK蛋白的陽性。而且大約有50%～60%的炎性肌纖維母細胞性的腫瘤都能夠與其融合。經過免疫組織的化學檢測，ALK蛋白能夠在細胞質、細胞膜或者細胞核等不同部位產生的陽性信號[19]。此抗體能夠在部分的上皮樣纖維組織產生的細胞瘤、膀胱的假肉瘤性肌纖維母細胞、非神經性的顆粒細胞瘤、胃腸道的平滑肌瘤、腺泡狀的橫紋肌肉瘤、梭形細胞的橫紋肌肉瘤以及神經母細胞瘤等腫瘤中都存在著ALK的融合基因，也都能夠將 ALK蛋白得到表達[20]。在臨床上，例如肺腺癌、炎性肌纖維產生的母細胞性腫瘤或者上皮樣炎性產生的肌纖維母細胞肉瘤等能夠采用ALK陽性的腫瘤都會使用靶向藥物克唑替尼對其進行治療，能夠達到腫瘤客觀緩解。

3.2 ERG

此抗體可以作為血管內皮細胞的標記，但是ERG抗體能夠在前列腺癌、部分的尤因肉瘤以及EWSR1-SMAD3所融合的纖維母細胞產生的腫瘤中得到常表達。在部分的腦膜瘤、惡性橫紋肌樣瘤、上皮樣肉瘤以及骨髓之外的髓系肉瘤等種也能夠看到ERG的陽性表達。

3.3 SATB2

SATB2能夠在結直腸癌中得到表達。在軟組織產生的腫瘤中，此抗體主要是用于低級別的骨肉瘤的輔助診斷。SATB2抗體還能夠在磷酸鹽尿性的間葉性腫瘤、子宮內膜產生的間質肉瘤、子宮中未分化的肉瘤、子宮平滑肌肉瘤等得到一定的表達。

4 討論

軟組織腫瘤是在臨床上高發的一種腫瘤病癥，其主要起源于患者的間葉組織，其位于軟組織的內部，主要包括了脂肪、骨膜以及肌肉等位置，軟組織腫瘤在各年齡段都能夠發病，嚴重的威脅了患者的身心健康。而免疫組織化學染色技術作為常用的一種診斷技術，肯定會在以后發揮重要的病理診斷以及鑒別診斷作用。同時我們需要不斷地更新這些新抗體的應用以及進展，這樣可以提高病理的診斷水平，為臨床治療的治療提供一定的意義。

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