Wnt/β-catenin與胰腺癌早期轉移相關性的研究進展

郭斌斌 南今娘 許文鵬

【摘 要】胰腺癌是起源于胰腺的惡性腫瘤，生存率極低，復發率極高，嚴重影響患者生命質量。胰腺癌較早出現轉移，早期診斷較困難，化療過程易出現化學耐藥。Wnt信號通路與胰腺癌遷移、侵襲、轉移有關。本文綜述了Wnt信號通路及其與癌癥及胰腺癌侵襲和轉移的關系，以期為胰腺癌的治療和控制尋找新的突破口。

【關鍵詞】Wnt/β-catenin信號通路；胰腺癌；遠處轉移

中圖分類號：R735.9 文獻標識碼：A 文章編號：1004-4949（2022）19-0101-03

Research Progress on the Correlation Between Wnt/β-catenin and Early Metastasis of Pancreatic Cancer

GUO Bin-bin1， NAN Jin-niang1， XU Wen-peng2

（1.Department of Clinical Medicine， Nanchang Medical College/Jiangxi Health Vocational College， Nanchang 330052， Jiangxi， China； 2. Department of Encephalopathy， Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330006， Jiangxi， China）

【Abstract】Pancreatic cancer is a malignant tumor originated from the pancreas， with extremely low survival rate and high recurrence rate， which seriously affects the quality of life of patients. Pancreatic cancer has early metastasis， early diagnosis is difficult， and chemotherapy is prone to chemical resistance. Wnt signaling pathway is related to migration， invasion and metastasis of pancreatic cancer. This article reviews the Wnt signaling pathway and its relationship with cancer and pancreatic cancer invasion and metastasis， in order to find a new breakthrough for the treatment and control of pancreatic cancer.

【Key words】Wnt/β-catenin signaling pathway； Pancreatic cancer； Distant metastasis

胰腺癌（pancreatic cancer）是預后最差的惡性腫瘤之一，發病率逐年上升，5年生存率低于8%，復發率高達75%～90%[1]。通常認為胰腺癌與腺組織或胰管細胞有關，90%胰腺癌為胰腺導管腺癌。胰腺癌預后差存在多種因素，與胰腺癌早期就出現轉移、早期診斷困難和化療過程中化學耐藥等相關。目前胰腺癌的控制狀況不容樂觀。大部分腫瘤的侵襲、生長、化療耐藥主要與腫瘤微環境中各種分子變化及反應有關。研究顯示[2，3]，Wnt信號通路與胰腺癌遷移、侵襲、轉移有關。但Wnt/β-catenin信號通路相關分子如何影響導致胰腺癌發生早期轉移有待進一步臨床研究。本文綜述了Wnt信號通路及其與癌癥、胰腺癌侵襲和轉移的關系，以期為胰腺癌的治療和控制尋找新的突破口。

1 Wnt/β-catenin信號通路

1.1 Wnt/β-catenin信號通路概述 1982年，Wnt基因首次在小鼠乳腺癌中發現，該基因激活依賴小鼠乳腺癌相關病毒基因的插入，稱為Int1基因。Int1基因在小鼠正常胚胎發育中發揮重要作用，與果蠅的無翅（Wingless）基因功能相似，均可控制胚胎的軸向發育[4]，因兩者基因與蛋白功能的相似性，研究者將Wingless與Int1合并，賦名為Wnt基因。在胚胎發育中，Wnt基因調控的重要信號傳導系統統稱為Wnt通路[5]。Wnt/β-catenin信號通路分為經典通路（β-catenin蛋白質負責傳遞信號）和非經典通路（Wnt/平面細胞極性和Wnt、Ca2+通路），該信號通路高度保守，不同物種間極為相似。作為Wnt通路的關鍵成員，β-catenin蛋白中胞質蛋白穩定性和活性的調節是影響Wnt通路發揮作用的關鍵因素之一[6]。

1.2 Wnt/β-catenin信號通路在細胞分化中的作用 經典的Wnt/β-catenin信號通路在正常的胚胎發育和生理過程均能調節細胞的生長、分化、遷移和凋亡。如Wnt信號通路異常激活，則可能引起多種腫瘤的發生。Wnt/β-catenin信號通路主要由配體受體細胞膜復合物、胞質β-catenin破壞復合物、核內Wnt/β-catenin細胞因子TCF/淋巴增強子LEF轉錄復合物3個復合體組成。大部分β-catenin被限制在由細胞膜伸向細胞內的鈣黏附蛋白上，而其余部分與由結腸腺瘤樣蛋白APC、軸蛋白Axin和GSK-3β共同形成的蛋白降解復合物結合。游離的β-catenin被磷酸化降解，從而保持細胞內β-catenin處于相對較低的狀態[5]。Wnt/β-catenin通路被啟動時，β-catenin蛋白在細胞質中聚集，使β-catenin由胞質進入細胞核，當細胞核中β-catenin達到一定水平后，與核內轉錄因子TCF/LEF形成復合體，從而激活一系列Wnt信號靶基因的轉錄，參與細胞生理活動。研究表明[7]，Wnt/β-catenin信號通路在胚胎發育干細胞的全能性細胞分化及自我更新中起關鍵作用，同時參與調控細胞多能性。Wnt/β-catenin信號通路在細胞惡變中也起關鍵作用，同時也與乳腺癌、白血病、神經腫瘤等多種腫瘤的增殖、轉移等密切相關[8]。由此可見，β-catenin 蛋白在細胞內異常蓄積是Wnt/β-catenin通路被激活的標志。

2 Wnt/β-catenin信號通路與癌癥侵襲和轉移的關系

Wnt/β-catenin信號通路在腫瘤的形成和進展中起關鍵性作用，認為其與多種腫瘤侵襲和轉移有關。研究顯示[9，10]，Wnt/β-catenin信號通路在直腸癌中可抑制磷脂酰肌苷3激酶-蛋白激酶B（phosphatidyl inosine 3-kinases-protein kinase B，PI3K-Akt）促進癌細胞的擴散和轉移；在膀胱癌中通過調節基質金屬蛋白酶9（matrix metallopeptidase 9，MMP-9）來調節膀胱癌的轉移[11]。同樣，在肝癌和膽管癌的發生、發展和轉移過程中，也是由Wnt/β-catenin信號通路主導。這些研究結果共同提示Wnt/β-catenin信號通路直接或間接參與到腫瘤轉移的機制中。

3 Wnt/β-catenin 信號通路與胰腺癌發生與轉移的關系

Wnt/β-catenin信號系統激活與胰腺癌的轉移和侵襲有關[12-14]。研究表明[15]，Wnt信號通路與胰腺癌遷移、侵襲、轉移有關是通過調節胰腺星形細胞發揮作用。孔盼盼等[16]研究發現，β-catenin在胰腺癌組織中表達水平較高，并與胰腺癌患者原發腫瘤大小、TNM分期呈正相關，同時發現β-catenin高表達組患者術后生存期低于低表達組，具體數據為，β-catenin高表達組患者術后生存期為19個月，而低表達組則為29個月，多因素分析發現胰腺癌患者中β-catenin表達水平是影響患者預后的獨立影響因素。Wnt/β-catenin信號通路關鍵蛋白β-catenin在胰腺導管癌中表達上調，與胰腺癌的發生、發展密切相關[17-19]。此外，Wnt信號通路還可以以多種方式調節吉西他濱耐藥性，Wnt信號通路如果被異常激活則容易出現吉西他濱在胰腺癌中的化學耐藥性，而抑制Wnt信號通路的異常激活可以逆轉吉西他濱在胰腺癌中的化學耐藥性[20，22]。由此說明，β-catenin是促進胰腺癌發生、發展并且不利于胰腺癌患者預后的重要因素。

4 總結與展望

胰腺癌嚴重威脅人類健康，其中約90%為胰腺導管腺癌。Wnt/β-catenin信號通路激活、β-catenin蛋白質高表達與患者出現遠處轉移灶和生存率下降存在直接關系。今后可從抑制Wnt/β-catenin信號通路、降低β-catenin蛋白質表達著手，控制胰腺癌的早期轉移和改善胰腺癌患者的預后。

參考文獻：

[1]Wang J，Zhu M，Weintraub WS，et al.Status of Hypertension in China：Results From the China Hypertension Survey，2012-2015[J].Circulation，2018，137（22）：2344-2356.

[2]Sugiura T，Uesaka K，Mihara K，et al.Margin status，recurrence pattern， and prognosis after resection of pancreatic cancer[J].Surgery，2013，154（5）：1078-1086.

[3]Oettle H，Neuhaus P，Hochhaus A，et al.Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer：the CONKO-001 randomized trial[J].JAMA， 2013，310（14）：1473-1481.

[4]Mohammed MK，Shao C，Wang J，et al.Wnt/β-catenin signaling plays an ever-expanding role in stem cell selfrenewal， tumorigenesis and cancer chemoresistance[J]. Genes Dis，2016，3（1）：11-40.

[5]Spada F，Barnes TM，Greive KA.Comparative safety and efficacy of topical mometasone furoate with other topical corticosteroids[J].Australas J Dermatol，2018，59（3）：e168-e174.

[6]梁宏彬，崔曉波，傅松濱.Wnt/β-catenin信號通路在卵巢癌耐藥中的研究進展[J].國際遺傳學雜志，2018，41（4）：273-278.

[7]Logan CY，Nusse R.The Wnt signaling pathway in development and disease[J].Annu Rev Cell Dev Biol，2004，20（1）：781-810.

[8]McCubrey JA，Fitzgerald TL，Yang LV，et al.Roles of GSK-3 and microRNAs on epithelial mesenchymal transition and cancer stem cells[J].Oncotarget，2017，8（8）：14221-14250.

[9]Krause U，Gregory CA.Potential of modulating Wnt signaling pathway toward the development of bone anabolic agent[J].Curr Mol Pharmacol，2012，5（2）：164-173.

[10]Li J，Zhou XD，Yang KH，et al.Hinokitiol reduces matrix metalloproteinase expression by inhibiting Wnt/β-Catenin signaling in vitro and in vivo[J].Int Immunopharmac ol，2014，23（1）：85-91.

[11]馬超，黃濤，丁月超，等.microRNA-200c在胰腺癌干細胞中的表達及作用[J].中國普通外科雜志，2015，24（3）：352-356.

[12]Tenbaum SP，Ordó？ez-Morán P，Puig I，et al.β-catenin confers resistance to PI3K and AKT inhibitors and subverts FOXO3a to promote metastasis in colon cancer[J].Nat Med，2012，18（6）：892-901.

[13]Du Y，Wang Y，Zhang F，et al.Regulation of metastasis of bladder cancer cells through the WNT signaling pathway[J]. Tumour Biol，2015，36（11）：8839-8844.

[14]Pai P，Rachagani S，Lakshmanan I，et al.The canonical Wnt pathway regulates the metastasis-promoting mucin MUC4 in pancreatic ductal adenocarcinoma[J].Mol Oncol，2016，10（2）：224-239.

[15]陸瑛.ALKBH5經Wnt/β-catenin信號通路抑制胰腺癌細胞上皮間質轉化[D].鎮江：江蘇大學，2017.

[16]孔盼盼.Wnt信號通路中β-catenin與胰腺導管腺癌臨床病理特征及預后的關聯分析[D].烏魯木齊：新疆醫科大學，2021.

[17]洪樂.miR--148a靶向Wnt1調控Wnt/β-catenin信號通路對胰腺癌細胞干性特征及惡性表型的影響[D].南昌：南昌大學，2020.

[18]王偉.Wnt/β-Catenin信號通路相關基因在胰腺導管腺癌發生中的作用研究[D].上海：第二軍醫大學，2011.

[19]Xiao W，Zhu J，Peng L，et al.The role of central pancreatectomy in pancreatic surgery： a systematic review and meta-analysis[J].HPB（Oxford），2018，20（10）：896-904.

[20]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2019[J]. CA Cancer J Clin，2019，69（1）：7-34.

[21]Tang Y，Zhang Z，Tang Y，et al.Identification of potential target genes in pancreatic ductal adenocarcinoma by bioinformatics analysis[J].Oncol Lett，2018，16（2）：2453-2461.