自身免疫性胰腺炎長期預后的研究進展

張艷蓉 孟茜茜 辛磊 王洛偉

海軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科，上海 200433

【提要】 自身免疫性胰腺炎(AIP)是一種特殊類型的胰腺炎，激素治療后短期預后良好，但隨著病程延長，相當一部分患者病情復發，且出現胰管結石、內外分泌功能不全等典型CP的臨床表現。此外，AIP與胰腺及其他器官腫瘤的關系尚不明確。本文就AIP長期預后研究的相關進展作一綜述。

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種由自身免疫介導的特殊類型胰腺炎，分為1型和2型。1型AIP被認為是IgG4相關疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)在胰腺的局部表現[1]。2型AIP較少累及胰腺外器官，可合并炎癥性腸病[2]。一般來說，AIP患者經糖皮質激素(下文簡稱“激素”)治療后臨床癥狀明顯緩解，實驗室檢查及影像學表現可明顯改善，短期預后良好。但AIP的研究歷史較短[3]，對其長期預后仍不明確。本文將AIP長期預后分為長期緩解與復發、胰管結石形成、胰腺內外分泌功能不全、胰腺癌和胰腺外惡性腫瘤發生、AIP相關死亡事件5個部分，并就其相關的研究進展進行綜述。

一、長期緩解與復發

在AIP患者接受激素治療后，隨著隨訪時間延長，復發率也明顯升高。數項較大樣本研究平均隨訪40～60個月，復發率為10.0%～47.8%[4-8]。總體上，1型AIP復發率顯著高于2型AIP。荷蘭一項回顧性研究納入96例1型AIP患者和11例2型AIP患者，中位隨訪74個月，發現1型AIP復發率為55%，而2型AIP復發率僅為27%[9]。

值得注意的是，不同方案的激素治療后AIP復發率亦有不同。一項隨機對照試驗納入49例AIP患者，對比潑尼松維持治療3年與26周停藥的復發率，發現3年組復發率明顯低于26周組(23.3%比57.9%，P=0.011)[10]。筆者所在上海長海醫院胰腺疾病研究中心前期對AIP患者復發的危險因素研究也顯示，未維持激素治療是復發的獨立危險因素(HR=4.53，95%CI1.35～15.17)[11]。2013年修訂版的日本共識建議采用激素維持治療降低復發風險[12]，而歐美學者[13]考慮激素不良反應以及復發后激素治療仍然有效，多不推薦激素維持治療。

二、胰管結石形成

胰管結石是CP最常見的病理改變，曾有觀點認為AIP不同于CP，少有胰管結石或胰腺鈣化。歐洲一項納入1 500例CP的多中心橫斷面研究顯示，飲酒和吸煙與鈣化存在正相關，而自身免疫病因與鈣化存在負相關(OR=0.15，95%CI0.08～0.27，P<0.001)[14]。但隨著研究的逐漸深入，發現1型AIP患者中有5%～41%在隨訪中出現新發結石或結石增加[4,7,15-18]，病情復發是較公認的危險因素(表1)。2型AIP患者并發結石的案例尚未有報道。

表1 自身免疫性胰腺炎患者胰管結石發生率及相關因素

Maruyama等[19]研究提出了AIP向典型CP轉變的可能機制：AIP常發生胰頭腫脹及主、副胰管狹窄，使胰液在上游胰管淤積，導致胰體部主胰管內壓力增加，這些變化最終導致整個胰腺鈣化及結石的形成。

三、胰腺內、外分泌功能不全

胰腺內、外分泌功能不全是CP典型的長期轉歸，常表現為糖尿病和消化不良，嚴重者出現脂肪瀉[20]。由于AIP多以梗阻性黃疸、腹痛等主要癥狀起病，胰腺內、外分泌功能不全容易被忽視。據報道，16%～67%的患者在診斷AIP時即存在外分泌功能不全[8-9,21]，19.0%～83.8%存在內分泌功能不全[6,9,22]。在長期隨訪中，2.9%～47.0%出現外分泌功能不全[7,9,23]，9.5%～52.0%出現內分泌功能不全[6,22-23]。瑞典一項回顧性隊列研究中位隨訪44個月，分別有21%和47%的AIP患者發展為胰腺內、外分泌功能不全，其中76%的胰腺外分泌功能不全屬于重度(糞便彈性蛋白酶1<100 μg/g)，73%的胰腺內分泌功能不全需要胰島素治療[23]。意大利一項多中心回顧性研究中，有31.2%(54/173)的AIP患者接受糞便彈性蛋白酶1檢測，其中59.2%為病理性(<200 μg/g)[24]。Frulloni等[25]認為 AIP患者臨床發病時的體重減輕可能與繼發的胰腺外分泌和內分泌功能不全有關。

荷蘭一項研究[9]通過多因素回歸分析顯示，AIP患者胰腺外分泌功能不全的危險因素是年齡較大(每增加1歲，OR=1.05，95%CI1.00～1.10)，胰腺內分泌功能不全的危險因素包括年齡較大(每增加1歲，OR=1.06，95%CI1.01～1.11)和較長的隨訪時間(OR=1.36，95%CI1.11～1.68)。法國一項中位隨訪時間為41個月的研究顯示，分別有39%和34%的患者出現胰腺內、外分泌功能不全，糖尿病的危險因素包括女性(OR=0.18，95%CI0.04～0.83，P=0.04)、年齡增加(P=0.006)和1型AIP(P=0.001)，但未發現外分泌功能不全危險因素[26]。胰腺外分泌功能不全是CP患者死亡的重要獨立危險因素[27]，因此在AIP患者的隨訪中，應重視胰腺外分泌功能不全的風險和治療。

部分AIP患者在診斷時即有血糖異常，接受較大劑量激素治療期間血糖水平往往升高，但隨著病情緩解和激素減量，胰腺內、外分泌功能可部分改善。日本的一項研究顯示，激素治療后中位隨訪40個月，85%的患者外分泌功能得到改善[8]。另有研究發現，激素治療可使75%的AIP患者外分泌功能得到改善，50%的患者外分泌功能恢復正常[28]。日本一項全國性流行病學調查[22]結果顯示，66.5%的AIP患者發病時合并糖尿病，在接受激素治療后47.2%患者糖尿病得到改善，另有17.0%在接受激素治療后出現新發糖尿病或糖尿病加重，患者年齡越大，新發糖尿病或糖尿病加重的比例越高。有研究認為激素治療可抑制淋巴細胞浸潤和胰腺纖維化，增加胰島細胞的血流量，恢復部分內分泌功能[29]；但也有研究認為如果糖耐量嚴重受損，即使在接受激素治療后，也無法完全恢復，因此應在AIP早期積極予以激素治療[30]。有研究表明，長期激素維持治療雖然使患者C肽水平好轉(從0.9增加到2.1，P=0.004)，但胰島素抵抗內穩態模型評估指數(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-R)也同時升高(從2.1增加到3.0，P=0.007)[31]，因此激素長期維持治療是否有利于保護胰腺內分泌功能仍無法確定。

四、胰腺癌及胰腺外惡性腫瘤

慢性炎癥在腫瘤的發生中發揮重要的作用，CP已被證明是胰腺癌的危險因素[32]，而部分AIP患者即使達到臨床緩解仍存在亞臨床程度的胰腺炎癥，因此有觀點推測AIP也可能是胰腺癌的危險因素，亦有多項研究報道AIP患者并發胰腺癌(表2)，但整體上發病率較低。Macinga等[40]認為這可能是由于AIP的發病率低、研究隨訪期普遍較短造成的。

表2 自身免疫性胰腺炎患者惡性腫瘤發生情況

Gupta等[37]發現較CP患者，AIP手術切除組織中胰腺上皮內瘤變患病率較高(82%比40%)，皆有高頻率K-ras突變(100%比50%)，提示AIP與胰腺癌的相關性[41]。另外，日本一項納入135例AIP患者的回顧性研究發現，與年齡和性別匹配的參考人群相比，AIP患者罹患癌癥的相對風險為4.9(95%CI1.7～14.9)；對這部分合并癌癥的患者隨訪發現，在成功治療癌癥后AIP復發率較低(1/8，12.5%)，因此研究者推測AIP可能是一種副腫瘤綜合征的表現[34]。

一項國際多中心研究報道，AIP患者在隨訪期間發生的惡性腫瘤多為胃癌(1.7%)、肺癌(1.4%)和前列腺癌(1.1%)，而非胰腺癌(0.8%)，且大部分癌癥的診斷均在AIP確診3年后[42]。我國一項前瞻性隊列研究納入587例IgG4-RD患者，平均隨訪61.4個月，發現患惡性腫瘤的風險增加2.78倍，以消化道惡性腫瘤(3例直腸癌，1例結腸癌)最常見(23.5%)；無AIP患者合并胰腺癌；AIP是IgG4-RD患者發生惡性腫瘤的危險因素(OR=6.23，95%CI1.56～24.91)，而嗜酸性粒細胞增多是保護因素(OR=0.09，95%CI0.01～0.88)[43]。

五、AIP相關死亡事件

對AIP患者的死亡事件研究較少，所報道的死因大多是伴發癌癥、合并癥或發生意外，極少有報道患者死于AIP的并發癥。荷蘭一項前瞻性研究納入107例AIP患者，中位隨訪74個月后有5例死于并發癥，其中2例患者因拒絕激素治療導致終末期肝硬化，3例患者因延誤診斷發展為不可逆的肝腎功能衰竭[9]。該研究結果顯示，AIP患者與年齡和性別匹配的全國參考人群相比，生存率差異沒有統計學意義。另有研究比較手術治療后的1型和2型AIP隨訪期間死亡事件，發現1型AIP死亡率明顯高于2型AIP(19.1%比5.9%，P=0.03)[33]，原因可能是1型AIP患者年齡高于2型AIP患者。

此外，長期的激素治療可能會導致嚴重的不良事件、甚至死亡，因此在隨訪中應予以重視。日本一項納入84例患者的回顧性研究發現，激素累積劑量超過10 000 mg(約5年)是嚴重不良事件發生的危險因素之一[36]，故研究者認為激素治療應在6個月至5年之間，以降低復發和嚴重不良事件的發生。

綜上所述，對AIP的長期隨訪研究仍處于起步階段。總體上看，隨著病程延長，相當一部分AIP患者病情復發，且出現胰管結石、內外分泌功能不全等典型CP的臨床表現。AIP與胰腺及其他器官腫瘤的關系尚不明確。建議在臨床工作中重視AIP患者的定期隨訪，關注其長期轉歸。

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