地榆升白片同步化療對胃癌患者增效減毒效果及免疫機制調節作用的研究

杜子偉， 戎成婷， 侯環， 黃白順， 吳新安

（合肥京東方醫院，安徽合肥 230041）

胃癌為臨床上常見的惡性腫瘤，其發病率和致死率遠高于其他惡性腫瘤，患者的中位生存期一般為7個月左右。由于胃癌在發病初期尚無明顯的臨床癥狀，故絕大多數患者在就診時已被確診為中晚期，往往失去了治療的最佳時機，給患者的生命健康帶來嚴重威脅[1-2]。目前，臨床上治療晚期胃癌患者多以化療為主，其中表柔比星+奧沙利鉑+氟尿嘧啶（EOF 方案）為最常用的治療方案[3-5]。但由于大多數胃癌患者在晚期的免疫力下降，對化療的耐受性變差，降低了化療的治療效果，加之化療不僅能夠殺死癌細胞，對正常的組織細胞也具有一定細胞毒性，從而限制了化療的長期使用[6-7]。臨床研究[8]還發現，胃癌患者在接受化療后，約29.1%的患者出現Ⅲ/Ⅳ度白細胞下降，進而引起骨髓抑制；而骨髓抑制可引發感染、貧血，甚至加重病情，導致化療失敗。相關研究[9-10]已證實，中藥聯合化療在遏制癌細胞轉移及減少化療帶來的不良反應方面具有一定優勢，已成為臨床研究的熱點之一。地榆升白片是由地榆、人參總皂苷等多種中藥成分制成的中藥制劑，經臨床研究[12]表明，地榆升白片與化療配合可發揮協同作用，對維持癌癥患者的白細胞正常以及提高患者的免疫力方面發揮獨特的優勢。為進一步改善胃癌患者的治療效果，本研究觀察榆升白片同步化療對胃癌患者的增效減毒效果以及對免疫機制的調節作用，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年5月至2021年6 月合肥京東方醫院收治的101 例TNM 分期為Ⅱ、Ⅲ期的胃癌脾虛瘀結證患者為研究對象。根據就診先后順序，采用隨機數字表將患者隨機分為觀察組51例和對照組50例。本研究符合醫學倫理學要求并通過合肥京東方醫院倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中國常見惡性腫瘤診治規范（第四分冊：胃癌）》[13]中原發性胃癌的診斷標準，分期標準參照國際抗癌聯盟制定的TNM分期標準。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[14]，中醫證型為脾虛瘀結證，臨床表現為胃脘痞脹、胃脘部疼痛、消瘦、乏力、食欲不振、食少、噯氣、泛酸、便溏、脈細澀。

1. 3納入標準①符合上述原發性胃癌診斷標準，并經影像學和病理學檢查確診；②TNM 分期為Ⅱ、Ⅲ期；③中醫證型為脾虛瘀結證；④預計生存期為6個月以上；⑤入組前未接受過骨髓造血治療，且無骨髓抑制病史；⑥18歲≤年齡≤75歲；⑦心電圖、肝腎功能、血常規檢查均正常；⑧自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①伴有嚴重感染、精神疾病或其他惡性腫瘤的患者；②不能配合試驗方案治療的患者；③合并有心、肝、肺、腎等重要臟器功能衰竭的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤有相關藥物禁忌史或過敏史的患者；⑥依從性差，未按規定進行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予EOF方案治療：①注射用鹽酸表柔比星（瀚暉制藥股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H19990280；規格：10 mg/支）用量根據患者的一般狀況和體表面積按50 mg/m2靜脈注射，在第1 天用藥；②注射用奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H20123346；規格：100 mg/支）用量根據患者的一般狀況和體表面積按130 mg/m2靜脈注射，在第1 天用藥；③氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H31020593；規格：0.25 g/支），按照425 mg/m2靜脈注射，在第1～5 天給藥。21 d 為1 個療程，連續治療2 個療程。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎上給予地榆升白片治療。用法：地榆升白片（成都地奧集團天府藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字Z20026497），口服，每次3 片，每天3 次。21 d 為1個療程，連續治療2個療程。

1.5.3 注意事項 治療期間做好健康宣講，并于每周復查患者的肝腎功能和血常規等指標。

1.6 觀察指標及療效評價標準

1.6.1 療效評價標準 在治療2 個療程后，參照美國癌癥研究所制定的RECIST 標準[15]評價2 組患者的近期療效。具體評價標準為：①完全緩解：患者腫瘤病灶已完全消失，且能維持至少4 周；②部分緩解：患者的腫瘤病灶體積縮小50%以上，且能維持至少4周；③穩定：患者的腫瘤病灶體積縮小50%以下或增大25%以下；④進展：患者的腫瘤病灶體積增大25%以上或出現新的病灶。總有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總病例數×100%。

1.6.2 消化道毒性 觀察2 組患者治療期間可能出現的腹脹腹瀉、食欲減退、惡心嘔吐等消化道毒性的發生情況。

1.6.3 神經毒性 觀察2 組患者治療期間可能出現的上消化道麻痹、上呼吸道麻痹及口周麻痹等神經毒性的發生情況。

1.6.4 骨髓抑制 分別于治療前和治療后對2 組患者的外周血進行分析，主要檢測血小板（PLT）、白細胞（WBC）以及血紅蛋白（Hb）等指標，以考察2組患者的骨髓抑制情況。

1.6.5 免疫功能 分別于治療前和治療后，在清晨抽取2組患者空腹肘靜脈血5 mL，置于含EDTA的抗凝管中，依次加入10 μL 的CD4+和CD8+抗體，于室溫下避光孵育30 min，加入150 μL 紅細胞裂解素，再次放于室溫下避光孵育15 min，將紅細胞裂解。待溶液變至澄清透明后，加入1 mL 預冷的磷酸鹽緩沖液，于室溫下以3 000 r/min速度離心10 min，分離上層血清，加入150 μL 多聚甲醛固定細胞。采用流式細胞儀檢測T細胞亞群CD4+和CD8+水平，并計算CD4+/CD8+比值。

1.6.6 生活質量 分別于治療前和治療結束后，參照生活質量綜合評定量表（GQOL-74）[16]對2組患者的生活質量進行評估，主要包括社會功能、心理功能、軀體功能和物質生活4個方面，每方面總分為100 分。分數越高，表明患者的生活質量越好。

1.7 統計方法采用SPSS 25.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組51例患者中，男26 例，女25 例；年齡33～72 歲，平均（52.14±9.63）歲；病程1～6個月，平均（2.45±0.13）個月；TNM分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期22例。對照組50例患者中，男24 例，女26 例；年齡31～74 歲，平均（52.97±9.04）歲；病程1～5 個月，平均（2.16 ±0.17）個月；TNM 分期：Ⅱ期30 例，Ⅲ期20 例。2 組患者的性別、年齡、病程、TNM分期等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結果顯示：治療2 個療程后，觀察組的總有效率為78.4%（40/51），對照組為52.0%（26/50）；組間比較，觀察組的總體療效和總有效率均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表1 2組胃癌患者治療后臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of gastric cancer patients after treatment [例（%）]

2.3 2 組患者治療期間消化道毒性發生情況比較表2結果顯示：治療期間，觀察組患者出現腹脹腹瀉、食欲減退、惡心嘔吐等消化道毒性反應的發生率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組胃癌患者治療期間消化道毒性發生情況比較Table 2 Comparison of the incidence of gastrointestinal toxicity between the two groups of gastric cancer patients during treatment [例（%）]

2. 4 2組患者治療期間神經毒性發生情況比較表3結果顯示：治療期間，觀察組患者出現上消化道麻痹、上呼吸道麻痹及口周麻痹等神經毒性反應的發生率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組胃癌患者治療期間神經毒性發生情況比較Table 3 Comparison of the incidence of neurotoxicity between the two groups of gastric cancer patients during treatment [例（%）]

2.5 2組患者治療期間骨髓抑制情況比較表4結果顯示：治療前，2 組患者的血常規指標PLT、WBC 和Hb 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組的各項血常規指標均無明顯變化，與治療前比較差異均無統計學意義（P＞0.05），而對照組的各項血常規指標均較治療前明顯下降（P＜0.05）；組間比較，對照組的各項血常規指標均明顯低于觀察組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組胃癌患者治療前后血常規指標比較Table 4 Comparison of the levels of blood routine indexes between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment （±s）

表4 2組胃癌患者治療前后血常規指標比較Table 4 Comparison of the levels of blood routine indexes between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組t值P值例數/例51 50 PLT/（×109·L-1）治療前213.47±19.56 215.04±18.35 0.413 0.680治療后116.24±10.83②82.46±7.15①18.533＜0.001治療后206.13±16.81②172.61±14.72①10.667＜0.001 WBC/（×109·L-1）治療前7.14±0.58 7.16±0.49 0.187 0.852治療后7.05±0.53②6.79±0.42①2.729 0.008 Hb/（g·L-1）治療前136.91±12.06 135.43±11.05 0.643 0522

2.6 2組患者治療前后免疫功能指標比較表5結果顯示：治療前，2組患者的CD4+、CD8+T細胞水平及CD4+/CD8+比值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組的CD4+T 細胞和CD4+/CD8+比值明顯降低而CD8+T 細胞明顯升高（P＜0.05），觀察組的CD4+T 細胞和CD4+/CD8+比值明顯升高而CD8+T 細胞明顯降低（P＜0.05）；組間比較，觀察組的CD4+T細胞和CD4+/CD8+比值明顯高于對照組，CD8+T 細胞明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組胃癌患者治療前后免疫功能指標比較Table 5 Comparison of the levels of immune function indexes between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment （±s）

表5 2組胃癌患者治療前后免疫功能指標比較Table 5 Comparison of the levels of immune function indexes between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組t值P值例數/例51 50 CD4+/%治療前32.45±2.86 33.14±3.07 1.169 0.245治療后1.59±0.16①②0.95±0.12①22.771＜0.001治療后38.52±3.04①②29.71±2.25①16.577＜0.001 CD8+/%治療前27.18±2.42 27.43±2.05 0.560 0.577治療后24.16±2.09①②31.23±3.14①13.294＜0.001 CD4+/CD8+治療前1.19±0.24 1.21±0.32 0.355 0.724

2. 7 2組患者治療前后GQOL-74量表生活質量評分比較表6 結果顯示：治療前，2 組患者GQOL-74 量表的社會功能、心理功能、軀體功能、物質生活等各項生活質量評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者GQOL-74 量表的社會功能、心理功能、軀體功能和物質生活等各項生活質量評分均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組的各項生活質量評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表6 2組胃癌患者治療前后GQOL-74量表生活質量評分比較Table 6 Comparison of GQOL-74 scores between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment （±s，分）

表6 2組胃癌患者治療前后GQOL-74量表生活質量評分比較Table 6 Comparison of GQOL-74 scores between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組t值P值例數/例51 50社會功能治療前43.15±3.28 42.97±4.03 0.178 0.859治療后84.65±7.09①②73.14±6.52①8.480＜0.001治療后81.46±7.12①②65.19±4.76①13.525＜0.001心理功能治療前46.24±3.48 45.19±4.23 1.363 0.176治療后78.43±6.57①②67.22±5.14①28.281＜0.001軀體功能治療前40.13±3.26 41.07±3.35 0.201 0.842治療后76.94±6.32①②64.08±5.31①11.061＜0.001物質生活治療前47.46±5.28 48.03±4.79 0.568 0.571

3 討論

近年來，胃癌的發病率和病死率日趨升高，嚴重威脅人們的生命健康。關于胃癌的具體發病機制目前尚未完全闡明，普遍認為其病因可能與環境、遺傳和飲食習慣等因素相關[17-18]。由于胃癌早期無典型癥狀，很多患者在就診時已處于晚期（在我國晚期胃癌患者占所有胃癌患者的50%以上），錯過了治療的最佳時機，從而導致療效和預后不佳。西醫治療主要以放化療、手術等綜合治療為主，但絕大多數化療藥物對腫瘤不具有靶向作用，對腫瘤細胞造成殺傷效果的同時，還可能對機體增殖活躍的正常組織細胞產生殺傷作用，導致患者對化療產生耐受性，從而限制了化療的長期使用[19]。常用的化療方案多導致患者出現骨髓抑制，進而導致患者出現免疫系統紊亂[20]。中醫學認為，胃癌發病與邪毒留滯、脾胃虛弱有關，脾胃虛弱是胃癌發病之本，痰瘀互結是致病之標[21]。近些年來，臨床采用中藥同步化療治療癌癥，取得了較好的療效。有研究[12]表明，地榆升白片輔助化療可以改善化療對Ⅱ期非小細胞肺癌術后患者骨髓組織的抑制，減少相關并發癥。因此，本研究主要觀察地榆升白片同步化療對胃癌患者增效減毒的效果，并探討其對免疫調節機制的影響。

本研究結果顯示，治療2 個療程后，觀察組的總有效率為78.4%（40/51），對照組為52.0%（26/50）；組間比較，觀察組的總體療效和總有效率均明顯優于對照組（P＜0.01），且觀察組患者消化道毒性和神經毒性的發生率均明顯低于對照組（P＜0.05），表明化療聯合地榆升白片治療的觀察組患者治療后消化道毒性及神經毒性的發生率均明顯低于單純化療的對照組。其原因可能是，鞣花酸是地榆升白片的主要活性成分之一，具有抗血管生成的作用，對肝癌細胞、胃癌細胞、宮頸癌細胞等的生長均有明顯的抑制作用[22]。地榆升白片主要由地榆等中藥組成，具有較好的益氣健脾、祛瘀散結之功效。研究[22]發現，地榆具有抗潰瘍、止瀉的作用，能夠有效地抑制腸道蠕動，減少化療藥物對腸道表面的損傷，從而降低了腹脹腹瀉、惡心嘔吐等消化道不適的發生率；此外，地榆含有的鞣酸成分還具有抗炎、消腫的作用，可減少局部滲出，增加皮膚微血管的通透性，進而減少神經毒性的發生風險。

中醫學認為，化療藥物為外來寒毒之邪，對脾腎功能具有一定損害，易導致脾腎虧虛，而脾腎參與氣血化生，故脾腎虧虛往往是引起骨髓抑制的重要原因。本研究結果發現，觀察組的血常規指標與治療前相比無明顯變化（P＞0.05），表明地榆升白片聯合化療可以明顯拮抗骨髓抑制的發生。有研究[12]已證實，地榆升白片能夠改善骨髓造血環境，提高骨髓微循環所需的血氧供應，促進造血干細胞的增殖分化，增加血細胞的數量，減少粒細缺乏等并發癥；此外，地榆中的地榆皂苷作為有效成分之一，可以刺激骨髓粒單系祖細胞（CFU-GM）的集落數，進而降低骨髓抑制的風險。

研究發現，胃癌的發生和發展最主要的致病因素為機體內的免疫機制發生紊亂，其中的CD4+T淋巴細胞水平以及分泌的炎性因子可參與癌癥的發展過程。本研究結果顯示，治療后，對照組的CD4+T細胞和CD4+/CD8+比值明顯降低而CD8+T細胞明顯升高（P＜0.05），觀察組的CD4+T 細胞和CD4+/CD8+比值明顯升高而CD8+T 細胞明顯降低（P＜0.05），說明化療可導致患者CD4+T 細胞的水平降低，即患者的免疫功能受損；而觀察組采用聯合用藥，患者的CD4+T 細胞水平明顯高于對照組（P＜0.01），說明地榆升白片可抵消化療的影響。目前，其作用機制尚未完全闡明，可能與地榆升白片能刺激造血干細胞的分化，促進CD4+T細胞的生成，從而增加T細胞總數量，進而提高機體的免疫能力有關。此外，本研究結果還發現，治療后，2 組患者GQOL-74 量表的社會功能、心理功能、軀體功能和物質生活等各項生活質量評分均明顯升高（P＜0.05），且觀察組的各項生活質量評分均明顯高于對照組（P＜0.01），提示地榆升白片同步化療可通過提高抗腫瘤效果和增強機體免疫功能，從而明顯提高胃癌患者的生活質量。

綜上所述，地榆升白片同步化療對胃癌脾胃虛弱、痰瘀互結證患者療效確切，可明顯減少消化道和神經毒性及骨髓抑制等不良反應情況的發生，增強機體的免疫功能，改善患者的生活質量，值得臨床上進一步推廣應用。