孕中期血清學產前篩查在出生缺陷防控中的臨床價值分析

文/侯茜

出生缺陷是妊娠常見的并發癥之一，也是計劃生育管理中比較棘手的問題?？刂瞥錾毕菔翘嵘錾丝谫|量，響應優生優育政策及降低新生兒殘疾及死亡率的關鍵舉措。目前，出生缺陷已經成為影響公共衛生安全的重要問題，需要引起極大的重視，采取必要的防控措施，降低新生兒家庭經濟及精神負擔。從目前的醫療水平看，出生缺陷尚無治愈及改善方案。因此，采取必要的產前篩查，及時發現出生缺陷風險，加強進一步的監測，采取必要的干預措施，是行之有效的防控方案。目前，產前篩查應用已經比較普遍，具有簡單、經濟及無創的特點。其中，孕中期血清學產前篩查就是一種科學的檢驗方式，這種檢查通過對孕婦血液中的血清甲胎蛋白(Alpha fetoprotein，AFP)、游離雌三醇(Unconjugated Estriol，uE3)、人 絨 毛 膜 促 性 腺 激 素(Human chorionic gonadotropin，β-HCG)、抑制素A進行檢測，可與孕婦孕周及年齡、體質量等因素結合進行綜合評估，能夠有效評估21-三體綜合征（Down syndrome，DS）、18-三體綜合征（Edwards syndrome，ES）、神 經 管 缺 陷（Neural tube defect，NTD）風險。通過對血清學產前診斷篩查出的高風險患者進行進一步的羊水穿刺及B超檢查，能夠進一步明確診斷。本次研究對2020年11月至2021年11月于本院實施血清學產前篩查的2000例孕中期孕婦進行研究，分析其血清學產前篩查結果，分析其在出生缺陷防控中的意義?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2020年11月至2021年11月開展研究，將2000例于本院實施產前篩查的孕中期孕婦作為研究對象。孕婦年齡18-45歲，平均年齡（27.2±5.6）歲；其中，18-25歲1000例，30-35歲562例，35歲及以上438例；孕周（14-20+6）周，平均孕周（17.5±2.0）周，（14-15+6）周280例，（16-17+6）周580例，（18-19+6）周900例，（20-20+6）周240例；體重38-85kg，平均（65.2±3.2）kg。其中，<45kg 200例，45-54kg 900例，55-64kg 500例，65-75kg 280例，75-85kg 120例。

納入標準：孕婦均在本院建檔，產前進行規律檢查，資料完整；孕婦可正常溝通；孕婦及家屬對本研究知情同意；排除標準：臨床資料不全者；精神疾病等影響本研究效能者；中途失訪者。本次研究報經本院倫理委員會批準。

1.2 方法

獲得孕婦及家屬知情同意后，通知其在孕（14-20+6）周入院進行血清學產前篩查。檢查前一晚需禁食，次日抽取其空腹肘靜脈血3-5ml，分離血清后，使用克曼庫爾特Uni Cel DX 800全自動化學發光分析儀進行相關指標檢測。檢測過程中選擇Per-kinElmer公司提供的試劑盒檢驗，嚴格按照說明書操作。采用時間分辨熒光免疫分析技術進行血清AFP、uE3、β-HCG、抑制素A濃度檢測，并通過檢測結果計算中位數倍數（MOM值），使用PE公司生產的篩查內嵌軟件計算篩查風險值。其中，DS截斷值為1∶270,高于此值評估為篩查結果陽性，ES截斷值為1∶350，高于此值判定篩查結果陽性，NTD陽性評估標準為AFP≥2.5MOM。對孕婦孕周、年齡以及體重等資料進行收集，綜合評估出生缺陷風險。對于篩查出DS及ES、NTD高風險孕婦，繼續采用羊水穿刺、B超檢查。其中，DS及ES高風險孕婦均于17-24周進行羊水穿刺測試，于超聲引導下，抽取20ml的羊水，進行細胞培養及染色體核型分析，以此作為產前診斷的金標準。NTD高風險孕婦則在血清學產前篩查后18-24周進行B超系統檢查，將準確的檢查結果告知孕婦，在其知情同意下進行進一步的處理。通過廠家提供的本地區孕婦MOM值變化，及時進行MOM值調整，以有效篩查出出生缺陷風險病例。檢測過程中，嚴格執行質量控制標準，即在標本檢測前，進行伯樂三水平產前篩查質控品檢測，得出質控結果后，再進行標本檢測。所有經過本次篩查后的孕婦，均電話隨訪血清學篩查及羊水穿刺及B超篩查結果。并跟蹤隨訪至產后1個月。

1.3 觀察指標

分析不同孕周血清學檢查結果與系統值對比情況，系統值由廠家提供；分析產前血清學篩查結果，靈敏度=真陽性/（真陽性+假陽性），特異度=真陰性/（真陰性+假陽性），準確度=（真陽性+真陰性）/總例數，均以百分數表示；分析各年齡段孕婦產前血清學篩查陽性結果。

1.4 統計學分析

本次研究應用SPSS21.0軟件實現數據的分組處理、錄入以及統計分析，均數采用t值進行檢驗，百分制數據采用因此導致值進行檢驗， 在數據對比差異中，P<0.05時證明數據差異滿足統計學意義標準。

2 結果

2.1 不同孕周血清學檢查結果與系統值對比情況對比

從血清學產前篩查結果與系統值的對比結果看，二者在AFP、β-HCG以及uE3、抑制素A四項指標的檢測值上具有較高的一致性，對比無統計學差異（P>0.05）。見表1。

表1 不同孕周血清學檢查結果與系統值對比情況對比（±s）

2.2 產前血清學篩查結果分析

2000例孕婦經產前綜合診斷結果及產后隨訪檢出出生缺陷25例，血清學產前篩查檢出靈敏度為92.0%(23/25)，特異度為99.9%（1974/1975），準確性為99.9%（1997/2000），與綜合診斷結果對比無顯著差異（P>0.05）。見表2。

表2 產前血清學篩查結果分析（n,%）

2.3 各年齡段孕婦血清學產前篩查陽性結果分析

2000例產前篩查產婦中，年齡≥35歲孕婦篩查高風險比例為18.7%，最終確診DS1例，年齡<35歲孕婦篩查高風險26.2%，最終確診DS 15例、ES 4例、NTD 5例，總檢出24例，年齡≥35歲與年齡<35歲孕婦在血清學產前篩查高風險比例及陽性確診例數上對比有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 各年齡段孕婦產前血清學篩查陽性結果分析(n,%)

3 討論

產前篩查是目前國家納入“出生缺陷干預工程”中的重點防控項目，屬于三級預防體系中二級預防的內容。目前，我國產前篩查孕婦的比例在20%左右，新生兒出生缺陷的比例高達17.5%左右，如此高的出生缺陷率必然會直接影響到出生人口質量。從出生缺陷的占比情況看，DS發生率最高，NTD最低，而DS篩查也是孕期篩查的重點內容。對于出生缺陷目前并無治療方案，發生流產及死胎的概率非常高。而出生后，嬰兒會攜帶先天性的殘疾，且終身無法治愈。因此，對于出生缺陷的防控應從產前篩查這一源頭入手開展干預。

目前，產前進行AFP、β-HCG以及UE3、抑制素A的孕中期血清學篩查已經成為臨床診療的共識。這種產前篩查方式操作簡單，且操作性強，可重復操作，患者不需要承受痛苦，且相比有創檢查的安全性進一步提升。對于孕婦來說，這種產前篩查方法更加安全，其依從性較高。研究顯示，DS發病原因與多因素導致的母體生殖細胞中第21號染色體異變為三體有關。作為一種先天性智力障礙性疾病，DS發病后，新生兒存活率高，但智力發育低下，即使成年后也不具備生活自理能力，給其家人及社會造成極大的負擔。ES也是一種染色體異常性疾病，表現為母體發育過程中第18號染色體異變為三體。這種出生缺陷性疾病會導致新生兒畸形，可導致極高的出生后死亡率。NTD也表現為先天畸形，可導致新生兒出生后大腦發育不全。針對上述疾病對新生兒出生質量的影響，需要加強產前篩查，以及時發現出生缺陷，進行進一步的處理。進行跟蹤隨訪發現，DS及ES通過血清學產前篩查可有效檢出高風險。其中，β-hCG 作為DS篩查的主要標志物，尤其是在妊娠中期的檢出率高。DS發病后母體血清游離β-hCG 水平在1.9MOM左右，而健康人群則在1.0MOM左右。不僅如此，β-hCG 高水平還會導致一些產科并發癥。在早期研究中，發現母體血清AFP與DS發病表現為負相關。AFP還是診斷NTD的重要標志物，一般在母體血清中檢出高AFP濃度，出現無腦兒及脊柱裂的概率非常高，而在高度懷疑NTD后，可通過孕期超聲進行進一步的明確診斷。研究顯示，NTD新生兒死亡率高，出生者可出現嚴重的殘疾。血清AFP升高是NTD篩查陽性的評估指標，其敏感度可達到85%以上，也是其他標志物無法取代的敏感性指標。UE3屬于胎兒腎上腺皮質、肝臟和胎盤合成的女性雌激素，隨著胎兒代謝水平發生變化。研究顯示，DS母體血清UE3水平較健康人群低，且UE3水平降低與β-hCG 能夠作為DS評估的標準。抑制素A是妊娠中期唐篩的最佳單項標志物， 聯合AFP、 游離β-hCG 和UE3組成的四聯唐篩可能是目前最有效的妊娠中期篩查策略。

本次研究進行血清學產前篩查價值的分析，結果顯示，血清學產前篩查結果與系統值在血清AFP、uE3、β-HCG、抑制素A四項指標的檢測值上具有較高的一致性，對比無統計學差異（P>0.05）。AFP在胎兒母體發育中起著關鍵的作用，可促胎兒成熟，而β-HCG則與胎盤功能發育有密切的關系，uE3是胎盤發育所需的類固醇激素，對胎盤發育也有促進作用，抑制素A在唐氏綜合征胎兒的母體血清中明顯升高，比其他標志物相對獨立。在本次對2000例孕中期產婦進行血清學產前篩查過程中，發現各孕周AFP、B—HCG、uE3、抑制素A MOM檢測值與系統內嵌值有著較高的一致性，也說明其中存在較小的偏倚度。說明通過血清學產前篩查具有較高的準確性，可避免漏診或誤診發生，也說明目前血清學產前篩查方法能夠充分滿足當地孕婦產前篩查的需求。2000例孕婦經產前綜合診斷結果及產后隨訪檢出出生缺陷25例，包括21-三體綜合征（DS）16例，18-三體綜合征（ES） 4例，神經管缺陷（NTD） 5例，血清學產前篩查檢出出生缺陷的靈敏度為92.0%，特異度為99.9%，準確性為99.9%，與綜合診斷結果對比無顯著差異（P>0.05）。這一研究結果，也說明血清學產前篩查對出生缺陷性疾病的篩查價值高，能夠充分滿足孕中期孕婦出生缺陷防控的需求。年齡<35歲血清學產前篩查高風險比例及陽性確診例數較年齡≥35歲孕婦比例更高（P<0.05）。 目前，我國孕婦群體中，以35歲以下比例居多，高齡孕婦占比較低，因此在產前篩查中，還應重點進行年齡35歲以下孕婦群體的篩查。高齡孕婦也是重點監護對象，對于年齡在35歲以上的孕婦，血清學產前篩查的價值不大。為避免資源浪費，這類孕婦一般采取產前無創DNA直接進行出生缺陷的產前診斷，能夠進一步控制出生缺陷。尤其是對于具有基礎疾病或者先天性、遺傳性疾病的孕婦，需要加強產前無創DNA診斷。對于年齡在35歲以下的孕婦，數量較多，可先進行血清學產前篩查，篩查出高風險后，再進一步實施產前明確診斷。這樣做的目的，是可以充分節省醫療資源，還能夠提升產前檢查及診斷的精確性。

綜上，在孕中期采取血清學產前篩查，是目前產前篩查中常用的檢查手段，這種篩查方法對出生缺陷性疾病的篩查較為準確，可鎖定高風險孕婦，指導其進行進一步的產前診斷，有助于積極進行出生缺陷的控制。孕中期血清學產前篩查具有操作方便、重復性強及費用低、無創等特點，臨床醫師及孕婦的接受度較高。對于一些基層地區未能開展DNA檢查的孕婦來說，孕中期血清學產前篩查也可發揮篩查效果，降低出生缺陷對這些地區出生人口質量的影響。