不同劑量異甘草酸鎂注射液聯(lián)合恩替卡韋應(yīng)用于慢性乙肝肝硬化患者的療效分析

文/王慶麗，周潔，陸永安

肝硬化是由于肝臟在多種病因反復(fù)作用的條件下產(chǎn)生的慢性炎癥反應(yīng)，主要表現(xiàn)為肝臟纖維化以及假小葉形成，甚至?xí)霈F(xiàn)肝功能衰竭，肝硬化呈逐年上升趨勢。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計全球CHB患者已達3.5億，是世界范圍內(nèi)備受關(guān)注的衛(wèi)生問題，并且嚴重威脅人類的健康生活。慢性活動性乙型病毒性肝炎（CHB）是由乙肝病毒（HBV）持續(xù)長期感染所導(dǎo)致的慢性傳染性疾病，我國常發(fā)肝臟疾病之一。全球約有2.53億人被HBV感染。有效抑制病毒復(fù)制、減緩疾病向肝硬化發(fā)展是臨床治療CHB的主要目標，但一部分患者仍會進展至終末期肝臟疾病如肝硬化及肝硬化失代償期甚至肝癌。在臨床慢性乙型肝炎后肝硬化治療中，通過口服恩替卡韋治療，可在一定程度上抑制和緩解病情向肝硬化失代償方向發(fā)展，但長期使用藥物治療容易出現(xiàn)耐藥性。異甘草酸鎂是一種改善慢性病毒性肝炎肝功能的藥物，具有使肝功能改善，降轉(zhuǎn)氨酶的功效。研究指出，異甘草酸酶是肝細胞的保護劑，具有消炎、保護肝細胞膜的作用。異甘草酸鎂在慢性乙肝肝硬化臨床治療中取得了良好的效果。但其不同劑量聯(lián)合恩替卡韋應(yīng)用于慢性乙肝肝硬化患者的肝功能影響尚不清楚，為進一步探討不同劑量異甘草酸鎂注射液聯(lián)合恩替卡韋在此類患者中的應(yīng)用價值，本研究選取88例慢性乙肝肝硬化患者開展隨機對照試驗。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

經(jīng)倫理會審核通過，選取射陽縣院2019年06月01日至2021年12月31日收治的88例慢性乙肝肝硬化患者，根據(jù)隨機數(shù)表法分為對照組（n=29）、參照組（n=29）和觀察組（n=30）。參照組男15例、女14例，年齡30～88歲，平均（54.12±9.78）歲；病程1～10年，平均（6.11±0.65）年；Child分級A級17例，B級7例，C級5例。對照組男14例、女15例，年齡35～88歲，平均（55.78±10.01）歲；病程1～8年，平均（5.27±0.55）年；Child分級A級18例，B級8例，C級3例。觀察組男16例、女14例，年齡27～90歲，平均（56.78±11.24）歲；慢性乙型肝炎病程1～12年，平均（6.12±0.57）年；Child分級A級18例，B級8例，C級4例。以上三組慢乙肝肝硬化患者的資料情況比對無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標準：（1）均與《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中亞太地區(qū)慢性乙型肝炎診斷標準一致；（2）血清HBsAg陽性；（3）簽署本研究知情同意書。

排除標準：（1）甲型、丙型、戊型以及其他病毒性肝炎和酒精性、藥物性肝炎；（2）合并脂肪肝、原發(fā)性肝癌或肝轉(zhuǎn)移癌等其他肝部疾病；（3）合并傳染科艾滋病、梅毒等其他疾病；（4）孕婦；精神疾病患者。

1.2 方法

對照組給予恩替卡韋治療，參照組在對照組基礎(chǔ)上的加用劑量（150mg）異甘草酸鎂注射液；觀察組在對照組基礎(chǔ)上的加用高劑量（200mg）異甘草酸鎂注射液，三組都給予恩替卡韋膠囊（國藥準字H20120038 ，南京正大天晴有限責(zé)任公司產(chǎn)。）進行抗病毒治療，一次0.5mg，一日一次口服。

對照組給予恩替卡韋膠囊（國藥準字H20120038 ，南京正大天晴有限責(zé)任公司），進行抗病毒治療，一次0.5mg，一日一次口服。（空腹服用，一般囑患者晚飯兩小時后睡前口服）。30d為一療程。

參照組是對照組基礎(chǔ)上予以加用150mg異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20051942），一日一次，加入10%葡萄糖注射液或者5%葡萄糖注射液以及0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，30d為一療程。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上的加用200mg異甘草酸鎂注射液，一日一次，加入10%葡萄糖注射液或者5%葡萄糖注射液以或0.9%氯化鈉注射液250ml稀釋后靜脈滴注，30d為1療程。治療3個療程。

1.3 觀察指標

（1）對比三組患者治療前后肝功能：觀察三組患者治療前后總膽紅素（TBiL）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）肝功能指標，肝功能指標TBiL、AST、ALT試劑盒由上海通蔚生物有限公司提供，貨號tw041130，均按說明書進行檢測操作。

（2）對比三組臨床療效：臨床癥狀均顯著控制，肝功能各項指標均至恢復(fù)正常水平記為顯效；臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)，肝功能部分指標恢復(fù)正常或有所改善記為有效；記為無效肝功能未見改善臨床癥狀無好轉(zhuǎn)甚至加重，肝功能指標未恢復(fù)。總有效率=（總?cè)藬?shù)-無效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100.00%。

（3）對比三組患者凝血酶原時間：分析三組患者治療前后凝血酶原時間。采用抗凝劑枸櫞酸鈉進行充分混合分離血漿，以CA 8000全自動凝血儀（希森美康公司）進行凝血酶功能檢測。

（4）對比不良反應(yīng)：觀察治療期間三組患者不良反應(yīng)的惡心、嘔吐等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 對比3組患者治療前后肝功能

治療前3組患者血清AST、TBiL、ALT水平對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后三組患者血清AST、TBiL、ALT水平較治療前均顯著降低（P＜0.05）；觀察組、參照組治療后血清AST、TBiL、ALT水平低于對照組（P＜0.05）；觀察組治療后血清AST、TBiL、ALT水平低于參照組（P＜0.05）。見表1。

表1 3組患者治療前后肝功能對比（±s）

2.2 對比3組患者臨床療效

觀察組、參照組總有效率對比無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組、參照組總有效率為高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 3組患者臨床療效對比[n(%)]

2.3 對比3組患者凝血酶原時間

與治療前比較，3組患者凝血酶原時間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）；治療后3組凝血酶原時間均顯著降低（P＜0.05），治療后觀察組凝血酶原時間短于對照組以及參照組（P＜0.05）。見表3。

表3 3組患者凝血酶原時間（±s；μg/L）

2.4 3組不良反應(yīng)對比

觀察組出現(xiàn)惡心一例，頭痛一例，參照組出現(xiàn)惡心一例、頭痛一例，對照組出現(xiàn)惡心 頭痛一例，三組患者不良反應(yīng)對比無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

肝硬化的發(fā)生原因主要是肝臟慢性壞死而導(dǎo)致肝纖維組織增生，進而破壞血管結(jié)構(gòu)，并嚴重影響著人體的健康。由于肝細胞泌出過多膠原纖維沉積于肝臟組織內(nèi)所致，早期肝硬化具有可逆性。因此，早期治療肝纖維化尤為重要。

本研究分析發(fā)現(xiàn)，治療前三組患者血清AST、TBiL、ALT水平對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后三組患者血清AST、TBiL、ALT水平較治療前均顯示顯著降低，觀察組、參照組治療后血清AST、TBiL、ALT水平顯著低于對照組，觀察組治療后血清AST、TBiL、ALT水平低于參照組，提示高劑量異甘草酸鎂注射液聯(lián)合恩替卡韋可改善慢性乙肝肝硬化患者的肝功能指標。恩替卡韋屬于核苷酸類似物，用于乙型肝炎病毒復(fù)制相對活躍、谷丙轉(zhuǎn)氨酶顯著升高以及肝臟組織細胞學(xué)提示有活動性病變的慢性乙型活動性肝炎的治療。慢性乙肝肝硬化患者口服恩替卡韋后可在短期內(nèi)吸收，并分布于各組織內(nèi)，經(jīng)磷酸轉(zhuǎn)化作用生成三磷酸鹽,降低血清AST、TBiL、ALT水平，改善肝功能。異甘草酸鎂注射液為甘草中提取物，靜滴后迅速分布于體內(nèi)，其半衰期較長，對清除體內(nèi)氧自由基有很好效果，改善局部血循環(huán)，促進組織的修復(fù)和再生。高劑量異甘草酸鎂注射液可以促進肝細胞恢復(fù)、再生，促進血液循環(huán)，可擴張血管，抑制平滑肌增殖、肝纖維化等，保護肝組織免受損傷。

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組、參照組總有效率對比無統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組、參照組總有效率為高于對照組，與治療相比，三組患者凝血酶原時間比較無統(tǒng)計學(xué)差異，治療后3組凝血酶原時間均顯著降低。治療后觀察組凝血酶原時間低于對照組以及參照組，提示異甘草酸鎂注射液聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝肝硬化患者可使治療效果顯著提高，且高劑量能改善凝血功能。異甘草酸鎂是21世紀初研制出來的新一代甘草酸制劑，可以促進肝細胞各項功能的恢復(fù)，促進肝纖維化好轉(zhuǎn)。異甘草酸鎂注射液有較多優(yōu)勢，分布迅速，集中在肝臟，快速轉(zhuǎn)化為甘草次酸可收縮肝硬化患者血管。恩替卡韋治療單純慢性乙肝肝硬化患者在改善機體凝血功能方面低于高劑量異甘草酸鎂注射液聯(lián)合恩替卡韋治療，可能原因為慢性乙肝肝硬化患者由于合并肝纖維化致使恩替卡韋的抗病毒治療效果降低，進而影響機體的免疫功能；而高劑量異甘草酸鎂有助于機體免疫功能的恢復(fù)。此外，本研究中觀察組出現(xiàn)惡心一例，頭痛一例，參照組出現(xiàn)惡心一例、頭痛一例，對照組出現(xiàn)惡心 頭痛一例，研究中各組患者不良反應(yīng)對比無統(tǒng)計學(xué)意義，表明異甘草酸鎂注射液治療方案有一定安全性。

綜上，慢性乙肝肝硬化患者實施高劑量異甘草酸鎂、恩替卡韋聯(lián)合給藥，有利于肝功能修復(fù)，減短治療周期，安全有效值得推廣。