慢性血栓栓塞性疾病的臨床特征及危險因素分析

胡崧，汪蕾，郭婷婷，譚江山，吳艷，高鑫，方緯，華潞

急性肺栓塞（APE）是一種高度致死性疾病[1]，大部分度過急性期的患者，在充分抗凝3～6 個月后，仍有30%～50%存在殘余肺血管阻塞[2-3]。殘余肺血管阻塞是導致慢性血栓栓塞性疾病（CTED）或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）的原因。CTEPH是APE 最嚴重的晚期后遺癥，在APE 發生后2 年累計發生率為0.1%～11.1%[4]。與CTEPH 患者不同的是，CTED 患者在靜息狀態下無肺動脈高壓，但由于無效腔通氣、運動引起的肺動脈高壓和右心室順應性降低等原因，CTED 患者可能存在慢性、持續的心肺癥狀或功能受限[5-6]。CTED 和CTEPH 的自然史和演變過程尚不明確，雖然暫無證據表明所有的CTED 必然演變為CTEPH，但仍有CTED 發展為CTEPH 的病例報道[7-8]。最新的歐洲心臟病學會（ESC）指南強調，關注肺栓塞（PE）后遺癥并進行恰當的長期管理非常重要[9]。然而，臨床上主要關注CTEPH 的篩查，CTED 這一術語于2015 年由歐洲呼吸學會（ERS）/ESC 肺動脈高壓診治指南才首次提出[10]。CTED 患者臨床報道不多，發病較為隱匿，病灶的持續存在可能影響患者生存質量。本研究對CTED 的危險因素進行探索，描述CTED 患者的臨床特征以及抗凝治療前后的血栓分布特征。

1 資料與方法

研究對象：回顧性納入2013 年5 月至2020 年5 月在本中心首次確診為APE 的120 例住院患者。納入標準：（1）伴或不伴深靜脈血栓形成（DVT）的APE 患者，APE 診斷標準參照ESC 指南[9]；（2）至少有兩次肺通氣/灌注（V/Q）掃描檢查，第一次在確診APE 后7 d 內完成，第二次在充分抗凝治療至少3 個月后完成；（3）符合CTED 的診斷標準，即至少3 個月充分抗凝治療后，V/Q 掃描提示原通氣灌注不匹配肺段仍存在灌注缺損（排除由肺部炎癥、肺部腫瘤、慢性阻塞性肺疾病等其他因素引起），并且超聲心動圖排除肺動脈高壓的診斷[4,9,11]。排除標準：（1）年齡＜18 歲；（2）充分抗凝治療至少3 個月后，超聲心動圖提示有肺動脈高壓或經右心導管檢查確診為CTEPH 的患者；（3）復發性APE。本研究方案獲得中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會批準。

研究方法：APE 患者經至少3 個月充分抗凝治療后，根據是否滿足CTED 診斷標準分為非CTED組和CTED 組。收集患者以下臨床資料：（1）年齡、性別、體重指數（BMI）；（2）煙酒史、DVT 病史、心率、血壓、是否有PE 誘因、首次癥狀至干預時間、是否處于易栓狀態（包括合并抗磷脂綜合征、易栓癥及惡性腫瘤史），合并癥包括高血壓、高脂血癥、冠心病、糖尿病、慢性肺病（慢性阻塞性肺疾病和哮喘）等；（3）急性期血常規、肝腎功能、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）和D-二聚體等；（4）急性期超聲心動圖檢查結果；（5）V/Q 掃描結果；（6）溶栓和抗凝治療。V/Q 掃描結果由兩位經驗豐富的核醫學科醫師獨立讀取評估，最終得出一致決定。V/Q 掃描可見肺段包括：左肺上葉（尖后段、前段、上舌段和下舌段）、左肺下葉（背段、前內基底段、外基底段和后基底段）、右肺上葉（尖段、后段和前段）、右肺中葉（內側段和外側段）和右肺下葉（背段、前基底段、外基底段和后基底段），比較抗凝治療前后V/Q 掃描結果的變化。臨床相關定義：有誘因PE包括近期長期制動（≥7 d）、近期手術或分娩、近期外傷伴或不伴骨折、使用口服避孕藥或懷孕期間[12]；APE 患者病情嚴重程度指標采用簡化肺栓塞嚴重程度指數（sPESI）[13]。

統計學方法：采用SAS 9.4 軟件統計分析所有數據。正態連續變量用均數±標準差描述，用t檢驗比較組間差異；非正態連續變量用中位數（P25，P75）描述，用Wilcoxon 秩和檢驗比較組間差異。分類變量用頻數和百分比描述，組間差異采用卡方檢驗或Fisher 檢驗進行比較。采用Logistic 回歸模型探索CTED 的危險因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線特征（表1）

表1 兩組患者的基線特征[例(%)]

本研究納入的120 例APE 患者中，CTED 組患者72 例（60.0%），非CTED 組患者48 例（40.0%）。CTED 組患者平均年齡（62.0±13.0）歲，女性54 例（75.0%），27 例（37.5%）合并DVT；非CTED 組患者平均年齡（60.9±12.8）歲，女性26 例（54.2%），20例（41.7%）合并DVT。兩組患者在年齡、BMI、體征、既往DVT 病史、是否合并DVT、是否有PE 誘因、首次癥狀至干預時間、易栓狀態和合并癥等方面的差異均無統計學意義（P均＞0.05）。CTED 組女性患者占比（75.0% vs.54.2%，P=0.018）、sPESI 評分≥1 的患者比例（37.7% vs.16.7%，P=0.012）以及血栓累及肺段數（中位數：7.0 個 vs.4.5 個，P＜0.001）均顯著高于非CTED 組。兩組患者急性期血細胞水平、肝腎功能、NT-proBNP、D-二聚體水平和超聲心動圖指標（右心增大、三尖瓣反流和肺動脈高壓）上的差異均無統計學意義（P均＞0.05）。所有患者均接受至少3 個月抗凝治療。9 例患者接受溶栓治療，其中非CTED 組5 例，CTED 組4 例，組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 抗凝治療前后各肺葉的血栓分布情況（圖1）

圖1 所有患者中抗凝治療前后各肺葉的血栓分布情況及CTED 組各肺葉的殘余血栓分布情況

在基線，所有患者中血栓累及肺段總數為781個。上中下肺葉血栓分布（圖1 A）：雙上肺累及肺段269 個（34.4%，左舌葉除外），雙下肺累及肺段360 個（46.1%），中肺累及肺段152 個（19.5%，左舌葉82 個，右中葉70 個），下肺血栓累及肺段比例明顯高于上肺（P＜0.001）。左右肺葉血栓分布（圖1 B）：左肺血栓共累及肺段376 個（48.1%），右肺血栓共累及肺段405 個（51.9%，P=0.299）。

經至少3 個月充分抗凝治療后，兩肺共389 個（49.9%，389/781）肺段的血栓未完全溶解。上下肺殘余血栓分布（圖1 A）：雙上肺累及肺段132 個（16.9%，左舌葉除外），雙下肺累及肺段177 個（22.7%），中肺累及肺段80個（10.2%，左舌葉37個，右中葉43個）。左右肺葉殘余血栓分布（圖1 B）：左肺共計累及肺段191 個（24.5%），右肺共計累及肺段198 個（25.4%）。CTED 組內各肺葉殘余血栓占比情況（圖1 C、1D）：雙上肺葉累及肺段33.9%（左舌葉除外），雙下肺葉累及肺段45.5%（上肺vs.下肺，P=0.011），中肺累及肺段20.6%（左舌葉9.5%及右中葉11.1%）；左肺累及肺段49.1%，右肺累及肺段50.9%（P=0.723）。

經至少3 個月充分治療后，在47 例合并DVT 的患者中，CTED 組及非CTED 組分別各有10 例患者有殘余DVT，組間差異無統計學意義（P=0.374）。

2.3 CTED危險因素的Logistic單因素回歸分析（表2）

表2 CTED 危險因素的Logistic 單因素回歸分析

將所有變量進行Logistic 單因素回歸分析，結果 提 示，女 性（OR=2.54，95%CI：1.17～5.53，P=0.019）、sPESI ≥1（OR=3.18，95%CI：1.30～7.79，P=0.011）和血栓累及肺段數（OR=1.26，95%CI：1.12～1.43，P＜0.001）是CTED 的潛在危險因素。

2.4 CTED危險因素的Logistic多因素回歸分析（表3）

表3 CTED 危險因素的Logistic 多因素回歸分析

為進一步探索CTED 的獨立危險因素，將年齡與Logistic 單因素回歸分析中P＜0.10 的變量進行多因素回歸分析。

結果顯示，血栓累及肺段數（OR=1.28，95%CI：1.11～1.48，P＜0.001）是CTED 的獨立危險因素，BMI（OR=0.87，95%CI：0.76～0.99，P=0.033）是CTED 的保護因素。

3 討論

規范抗凝治療3 個月后，靜脈系統形成的血栓約有30%～50%不可完全溶解[2-3]。本研究發現，APE 患者在接受抗凝治療至少3 個月后，約60%發展為CTED。CTED 患者中女性、sPESI ≥1 的患者占比更高。急性血栓不能完全溶解的可能原因包括纖溶系統受損、纖維蛋白原結構和功能改變、局部或全身炎癥加重等[14]。

我們觀察到，在首診APE 時，CTED 組患者血栓累及肺段數明顯多于非CTED 組（P＜0.001），這可能也是兩組患者基線病情嚴重程度存在顯著差異（sPESI ≥1：37.7% vs.16.7%，P=0.012）的主要原因。既往研究已證明，患者診斷APE 時的肺血管阻塞程度是殘余肺血管阻塞的獨立危險因素[15-17]。本研究采用血栓累及肺段數作為血管阻塞范圍的評估指標，證明血栓累及肺段數是CTED 的獨立危險因素（OR=1.28，P＜0.001）。靜脈血栓形成的第3 天（中位值：第5 天）后，就有內皮細胞、成纖維細胞從血管壁長入血栓，開始血栓的機化過程[18]。在血栓形成的急性期，纖溶反應異常可能是阻塞的肺血管不能完全恢復正常的原因[17]。抗栓治療可以預防新發血栓形成，輔助內源性纖溶系統溶解血栓[19]。既往研究表明，首發癥狀至干預的時間間隔越長，越容易留存殘余血栓[17]。本研究中，CTED 患者開始接受干預治療的時間有晚于非CTED 患者的趨勢（干預＞5 d：80.6% vs.72.9%）。因此，CTED 患者肺血管阻塞范圍越廣，啟動治療時間越晚，血栓溶解難度越大，越有可能發展為殘余血栓。

已有研究證明，BMI 越高的患者，VTE 的發生風險越高[20]。然而，本研究發現，BMI 越高，CTED的發生風險越低（OR=0.87，P=0.032），提示高BMI的患者血栓溶解率高。在Tittl 等[21]的研究中，對于接受新型口服抗凝藥（NOAC）治療的VTE 患者，高BMI 并不影響NOAC 的抗凝有效性及安全性，并且超重和肥胖患者的預后優于體重正常的患者。該發現符合近年來心血管領域的“肥胖悖論”現象：肥胖是包括高血壓、心力衰竭、冠心病和外周動脈疾病在內的許多心血管疾病的危險因素[22]，但卻與這些疾病較好的預后相關[23]。“肥胖悖論”的原因尚不完全清楚，但仍有一些可能的解釋：低BMI 患者多合并一些慢性疾病（如惡性腫瘤），這也與VTE 風險增加有關[24]；高BMI 患者的營養狀態及生活條件更好，參與運動的概率也越大，而適量的運動可以刺激纖溶系統，有利于體內血栓的溶解[25]。

相較于左肺動脈，右肺動脈更粗，走行較水平，并且右肺容積大于左肺，因而血栓更容易累及PE患者的右肺[26]。本研究也發現，基線右肺血栓略多于左肺。與此前研究[27-28]相一致的是，本研究也發現，下肺的血栓顯著多于上肺（46.1% vs.34.4%），這可能是受重力影響的緣故。此外，本研究首次報道了經至少3 個月充分抗凝治療后的兩肺殘余血栓分布情況，發現治療后雙肺均有近50%的肺段血栓殘余，并且殘余血栓累及肺段分布與基線血栓分布類似，可能由于藥物在血液中均勻分布及抗凝藥的有效成分分子量較小，導致血栓的溶解不受肺血管解剖結構或重力因素的影響。

本研究有一定的局限性：首先，本研究為一項單中心回顧性研究，樣本量有限；其次，本研究僅入選了有兩次V/Q 掃描檢查的患者，可能存在選擇偏倚；此外，本研究未評估CTED 患者持續灌注缺損與PE 復發和CTEPH 發生的相關性，這些問題有待于未來的長期隨訪來明確。

綜上所述，本研究發現，仍有較多的APE 患者在至少3 個月充分抗凝治療后被診斷為CTED。臨床上，我們需要對APE 患者進行規律隨訪觀察，尤其是肺段累及較多和BMI 較低的患者，而血栓仍不能完全溶解的潛在機制有待未來進一步研究來闡明。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突