ω-3 多不飽和脂肪酸防治心血管疾病的研究進展

諸葛瑞琪綜述，劉梅林審校

心血管疾病（CVD）是全球面臨的重要健康問題，是威脅人類健康的“頭號殺手”。盡管目前CVD二級預防藥物已得到廣泛應用，但患者的殘余心血管風險依然很高[1-2]。近年來的流行病學、生物學以及基因組學證據(jù)顯示，CVD 患者殘余心血管風險在一定程度上與甘油三酯水平升高有關[1-3]。ω-3 多不飽和脂肪酸（ω-3 PUFA）具有降低甘油三酯、抑制動脈粥樣硬化斑塊破裂、抑制血小板聚集、抗炎、抗氧化等生理作用[4-8]，其對CVD 的防治作用日益成為心血管領域研究的熱點。

1 ω-3 PUFA 的來源及生理功能

ω-3 PUFA 家族包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、和α-亞麻酸（ALA），是人類健康飲食的重要組成部分。EPA 和DHA 為動物來源的多不飽和脂肪酸，其最佳膳食來源為海洋多脂魚。此外，多種膳食補充劑如魚油、魚肝油、磷蝦油、藻類油等也含有EPA、DHA 等成分[5]。在魚油制劑處方藥物中，EPA 和DHA 含量更高，多數(shù)為兩種成分混合制劑，少數(shù)為純EPA 制劑（表1）。ALA 是人體內(nèi)EPA 和DHA 的代謝前體，僅存在于植物油中，如亞麻籽油、紫蘇籽油等。

表1 各種海魚、膳食補充劑及處方魚油制劑中的EPA 和DHA 含量

ω-3 PUFA 對血脂的調(diào)節(jié)功能主要體現(xiàn)在降低甘油三酯水平，其主要機制包括抑制甘油三酯的合成與分泌、增加對循環(huán)中極低密度脂蛋白顆粒的清除等[4]。證據(jù)顯示，2～4 g/d ω-3 PUFA 可降低血脂水平，4 g/d DHA+EPA 可使甘油三酯水平降低20%～30%，在嚴重的高甘油三酯血癥（＞500 mg/dl）患者中，甘油三酯降幅可達到30%以上[7]。此外，ω-3 PUFA 具有改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能、抑制血小板聚集、提高內(nèi)膜穩(wěn)定性、減輕炎癥反應、抗氧化等多種生理作用[4-8]。研究顯示，ω-3 PUFA 可以降低極高甘油三酯血癥患者血液中超敏C 反應蛋白、脂蛋白殘粒、載脂蛋白C Ⅲ、氧化低密度脂蛋白的含量，降低幅度與劑量呈正相關[4,8]。

2 流行病學研究

20 世紀60 年代，有研究顯示，北極原住居民及日本人群冠心病患病率及死亡率低，可能與經(jīng)常攝入EPA、DHA 含量豐富的深海魚相關[9]。流行病學研究及病例對照研究顯示，增加ω-3 PUFA 的攝入可降低CVD 死亡風險，其攝入量與冠心病、非致死性心肌梗死、心原性死亡風險呈負相關[10-11]。2018 年發(fā)布的一項前瞻隊列研究納入421 309 例受試者，跟蹤隨訪16 年的結(jié)果顯示，海魚攝入量在最高五分位數(shù)（≥30.03 g/d）的人群與處于最低五分位（≤6.25 g/d）的人群相比，CVD 死亡率降低10%[12]。一項納入427 678 例無CVD 健康受試者的大型隊列研究顯示，與不服用魚油補充劑者相比，經(jīng)常服用魚油補充劑者全因死亡風險降低13%（HR=0.87，95%CI：0.83～0.90）、CVD 死亡風險降低16%（HR=0.84，95%CI：0.78～0.91）、CVD 發(fā)生風險降低7%（HR=0.93，95%CI：0.90～0.96），P均＜0.05[13]。

3 臨床研究

3.1 心血管疾病一級預防中的隨機對照研究（RCT）

來自日本的JELIS 研究納入18 645 例高脂血癥患者（包含一級預防及二級預防人群），隨訪5 年的結(jié)果顯示，在一級預防人群中，與單純他汀類藥物治療相比，他汀類藥物聯(lián)合EPA（1.8 g/d）的主要終點事件（心原性猝死、致死性及非致死性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動脈血運重建）發(fā)生風險相似（P=0.132）[14]。

ASCEND 研究將15 480 例無明確CVD 的糖尿病患者隨機分為試驗組（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）和安慰劑組，平均隨訪7.4 年發(fā)現(xiàn)，兩組主要聯(lián)合終點事件（非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、血管性死亡）及次要終點事件（心血管事件、血運重建）發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義，但試驗組血管性死亡（死因為冠心病、腦卒中或其他血管性疾病）風險顯著低于安慰劑組（HR=0.81，95%CI：0.67～0.99，P＜0.05）[15]。

VITAL 研究是一項針對普通人群而非CVD 高危人群的RCT，納入25 871 例50 歲以上的健康男性和55 歲以上的健康女性，隨機分為試驗組（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）和安慰劑組，平均隨訪5.3年的結(jié)果顯示，兩組的聯(lián)合CVD 終點事件（心肌梗死、腦卒中、心血管死亡）發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但試驗組冠心病死亡（HR=0.76，95%CI：0.49～1.16)、致死性心肌梗死（HR=0.50，95%CI：0.26～0.97）風險及冠狀動脈介入治療需求（HR=0.78，95%CI：0.63～0.95）均顯著低于安慰劑組，P均＜0.05[16]。亞組分析顯示，在日常魚類攝入少于平均1.5 餐/周的人群中，補充ω-3 PUFA 可顯著降低聯(lián)合CVD 終點事件的發(fā)生風險[17]。

3.2 心血管疾病二級預防中的隨機對照研究

1999 年，GISSI-Prevenzione 研究入選11 323 例新近（≤3 個月）發(fā)生心肌梗死患者，隨訪3.5 年的結(jié)果顯示，魚油補充劑組（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）的主要終點事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）發(fā)生風險較安慰劑組顯著下降（HR=0.86，95%CI：0.74～0.99，P＜0.05）[18]。

2007 年來自日本的JELIS 研究結(jié)果顯示，相比于單獨他汀類藥物治療，他汀類藥物聯(lián)合EPA（1.8 g/d）治療可使CVD 二級預防亞組患者的冠狀動脈事件發(fā)生風險降低19%（P=0.048），主要心血管事件(心原性猝死、致死和非致死性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛和冠狀動脈血運重建)發(fā)生風險顯著低于對照組（HR=0.81，95%CI：0.69～0.95，P＜0.05）[14]。

GISSI-HF 研究是一項針對心力衰竭患者補充ω-3 PUFA 的RCT，入選6 975 例心力衰竭患者(NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ級，9l%的患者左心室射血分數(shù)＜40%），試驗組給予1 g/d ω-3 PUFA，平均隨訪3.9 年，試驗組的全因死亡（HR=0.91，95%CI：0.83～0.99）、心血管死亡（HR=0.92，95%CI：0.85～0.99）風險均低于安慰劑組（P均＜0.05）[19]。

2010 年以后，多項大規(guī)模RCT 結(jié)果未能證實ω-3 PUFA 的心血管保護作用。

OMEGA 研究納入3 851 例新近發(fā)生心肌梗死的患者，隨訪1 年的結(jié)果顯示，試驗組（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）全因死亡、主要不良心血管事件、冠狀動脈血運重建發(fā)生率與安慰劑對照組的差異均無統(tǒng)計學意義[20]。

ORIGIN 研究納入12 536 例血糖調(diào)節(jié)受損患者，隨機分為EPA+DHA 試驗組（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）及安慰劑對照組，平均隨訪6.2 年，盡管EPA+DHA 試驗組患者甘油三酯水平下降幅度較安慰劑對照組更顯著[（23.5±3.0）mg/dl vs.（9.0±3.0）mg/dl，P＜0.001]，但兩組的總死亡及主要不良心血管事件發(fā)生風險無顯著差異[21]。

Risk and Prevention 研究入選12 513 例有多種CVD 危險因素或已知CVD（除心肌梗死外）的患者，隨機分為試驗組（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）及安慰劑組，平均隨訪期5 年，結(jié)果顯示，盡管試驗組甘油三酯下降幅度比對照組更顯著，但兩組的主要聯(lián)合終點事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）發(fā)生率無明顯差異[22]。

REDUCE-IT 研究為一項多中心、隨機、雙盲、對照研究，納入8 179 例服用他汀類藥物治療的患者，其中71%為冠心病患者（二級預防），29%為合并至少1 項CVD 危險因素的糖尿病患者（一級預防）；試驗組補充大劑量純EPA 制劑（Vascepa 4 g/d，含EPA 3 600 mg），對照組補充等量礦物油；平均隨訪期4.9 年，結(jié)果顯示，實驗組的甘油三酯水平較對照組顯著降低（21.6% vs.6.5%，P＜0.001），主要終點事件（心原性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、冠狀動脈血運重建、不穩(wěn)定性心絞痛）發(fā)生風險（HR=0.75，95%CI：0.68～0.83）以及全因死亡（HR=0.87，95%CI：0.74～1.02）、心原性死亡（HR=0.80，95%CI：0.66～0.98）、心肌梗死（HR=0.69，95%CI：0.58～0.81）、腦卒中（HR=0.72，95%CI：0.55～0.93）發(fā)生率均顯著低于對照組，P均＜0.05[23]。

一些研究證據(jù)表明，EPA 帶來的心血管獲益并非依賴于甘油三酯水平的下降[4，24]，即使在規(guī)范心血管藥物治療的背景下，較高劑量的EPA 仍可使CVD 患者或CVD 高危人群獲益。

STRENGTH 研究納入13 078 例有混合性血脂異常的CVD 高危患者（56%為二級預防患者），在他汀類藥物治療的基礎上，試驗組補充混合魚油制劑Epanova 4 g/d（含EPA 2 200 mg+DHA 800 mg），對照組補充玉米油4 g/d，研究提前終止；42 個月的隨訪結(jié)果顯示，兩組的主要終點事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、冠狀動脈血運重建、需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛）發(fā)生風險無顯著差異（HR=0.99，95%CI：0.90～1.09），試驗組的心房顫動發(fā)生風險顯著增加（HR=1.69，95%CI：1.29～2.21），P均＜0.05[25]。

OMEMI 研究納入1 027 例2～8 周 內(nèi)發(fā)生心肌梗死的老年患者[70～82 歲，平均年齡（75.0±3.6）歲]，實驗組和對照組分別補充混合魚油制劑1.8 g/d（含EPA 930 mg+DHA 660 mg) 或安慰劑，隨訪2 年的結(jié)果顯示，兩組的主要終點事件（非致死性急性心肌梗死、計劃外血運重建、腦卒中、全因死亡、因心力衰竭住院）發(fā)生風險無顯著差異（HR=1.08，95%CI：0.82～1.41，P＜0.05），大出血事件、新發(fā)心房顫動發(fā)生風險均相似[26]。

ω-3 PUFA 類型（純EPA 或EPA+DHA 混合）和劑量可能是影響臨床結(jié)局的重要因素。補充較大劑量純EPA 的REDUCE-IT 和JELIS 研究顯示有心血管獲益，而補充EPA+DHA 混合制劑的研究如STRENGTH 和OMEMI 研究，則多得出陰性結(jié)果。研究顯示，相比于DHA，EPA 不升高低密度脂蛋白膽固醇水平，分子結(jié)構更穩(wěn)定，具有更強的抗炎、抗氧化作用，抗動脈粥樣硬化作用更顯著[27-28]。EVAPORATE 研究顯示，4 g/d EPA 可改善冠狀動脈粥樣硬化合并高脂血癥患者的冠狀動脈斑塊容積和組成成分，抑制纖維脂質(zhì)斑塊進展[29]。

此外，各研究入組人群的選擇、隨訪時長以及研究終點設計不同，很可能也是影響臨床結(jié)局的因素。正在進行的大規(guī)模RCT——RESPECT-EPA 研究入選冠狀動脈疾病患者，試驗組補充1.8 g/d EPA，主要觀察EPA 對心血管結(jié)局的影響[30]，未來可能將提供更多的數(shù)據(jù)支持。

3.3 Meta 分析

在REDUCE-IT 研究結(jié)果發(fā)布后，有Meta 研究納入包含REDUCE-IT 研究在內(nèi)的13 項RCT，總樣本量127 477 例，結(jié)果顯示，補充ω-3 PUFA 可以顯著降低心肌梗死發(fā)生率、冠心病死亡及心血管死亡率；值得注意的是，在排除REDUCE-IT 研究后，仍然可以得到相同的結(jié)論[31]。

2020 年發(fā) 布的Cochrane Meta 分 析納 入86 項RCT、共162 796 例不同CVD 風險的受試者，是目前為止涵蓋ω-3 PUFA 相關RCT 最多的Meta 分析；結(jié)果顯示，增加EPA 和DHA 攝入量不能降低全因死亡及心血管事件發(fā)生風險（高級別證據(jù)），可能對心血管死亡、腦卒中或心律失常發(fā)生風險無影響（中等級別證據(jù)），可能輕度降低冠狀動脈事件（HR=0.91，95%CI：0.85～0.97，低級別證據(jù)）及冠狀動脈事件相關死亡風險（HR=0.90，95%CI：0.81～1.00，低級別證據(jù)），P均＜0.05；進一步分析顯示，各研究隨訪時間或ω-3 PUFA 補充劑量的不同并不影響上述結(jié)果[32]。

2020 年發(fā)表的一項Meta 分析共納入40 項EPA/DHA 相關的RCT、共135 267 例受試者，結(jié)果顯示，補充EPA 和DHA 可使心肌梗死、冠心病、致死性心肌梗死、冠心病死亡風險分別降低13%（高級別證據(jù)）、9%（高級別證據(jù)）、35%（中等級別證據(jù)）、9%（低級別證據(jù)），P均＜0.05；其中，ω-3 PUFA 對心肌梗死發(fā)生風險的降低作用呈劑量依賴性，ω-3 PUFA劑量每增加1 g/d，心肌梗死發(fā)生風險降低9%[33]。

4 指南推薦

2016 年，歐洲心臟病學會（ESC）推薦，CVD 一級預防人群每周食用l～2 次魚，包含至少1 次多脂魚（Ⅰ，B）[34]。

2017 年，美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)布ω-3 PUFA與CVD 預防的科學建議，推薦ω-3 PUFA 可用于冠心病二級預防及心力衰竭二級預防，以降低死亡及再入院風險（Ⅱa），但不推薦通過常規(guī)補充ω-3 PUFA 來預防糖尿病、腦卒中或心房顫動[35]。

2018 年，AHA 發(fā)布ω-3 PUFA 與CVD 的科學建議指出，海產(chǎn)品是心臟健康飲食的重要組成部分，建議每周食用1～2 次富含ω-3 PUFA 的非油炸海產(chǎn)品，以預防冠心病、缺血性腦卒中和心原性猝死[36]。

在REDUCE-IT研究結(jié)果發(fā)布后，2019 年，AHA 發(fā)布關于ω-3 PUFA 治療高甘油三酯血癥的科學聲明，建議4 g/d EPA 制劑或EPA+DHA 制劑可用于降低甘油三酯水平，可單獨或聯(lián)合其他降脂藥物應用[7]。

隨后，美國國家脂質(zhì)協(xié)會發(fā)布一項針對AHA血脂管理指南的補充聲明，建議對于≥45 歲動脈粥樣硬化性CVD（ASCVD）患者，或≥50 歲且合并至少1 項CVD 危險因素的糖尿病患者，如果在高強度他汀類藥物或已聯(lián)合依折麥布治療的情況下空腹甘油三酯水平仍在135～499 mg/dl，推薦使用EPA 治療以降低ASCVD 風險（Ⅰ，B）[37]。

2019 年，ESC/歐洲動脈粥樣硬化學會更新血脂異常管理指南，建議在他汀類藥物治療的基礎上甘油三酯水平仍在135～499 mg/dl 的高危患者，應考慮他汀類藥物聯(lián)合4 g/d EPA 治療，以改善血脂水平（Ⅱa，B）[38-39]。2020 年，美國糖尿病協(xié)會（ADA）推薦，糖尿病合并ASCVD 或合并其他CVD 危險因素的患者，如在他汀類藥物治療的基礎上甘油三酯水平仍在135～499 mg/dl，可考慮聯(lián)用高純度EPA（A級推薦）[40]。

在臨床實踐中，消費者和醫(yī)療保健提供者還需要認識到處方藥和魚油保健品之間的差異。與ω-3 PUFA 處方藥物相比，魚油保健品中ω-3 PUFA 含量及純度低，穩(wěn)定性差，缺乏嚴格的監(jiān)管標準及循證醫(yī)學證據(jù)，因此關于ω-3 PUFA 的臨床研究結(jié)論和指南推薦不適用于魚油保健品。2020 年《中國健康生活方式預防心血管代謝疾病指南》建議在我國居民膳食中適當增加富含ω-3 PUFA 的食物，但不推薦食用含有魚油成分的保健品來控制血糖或預防CVD[41]。

綜上，補充ω-3 PUFA 是否能夠有效降低CVD風險，目前尚未達成共識。目前多項國外指南推薦大劑量ω-3 PUFA 制劑用于他汀類藥物控制不佳的高甘油三酯血癥患者的降脂治療，尚無足夠證據(jù)支持用于CVD 高危人群的一級或二級預防。目前缺乏我國人群的相關RCT 證據(jù)，后續(xù)應探索ω-3 PUFA在中國人群CVD 防治中的臨床價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突