LISA技術在新生兒呼吸窘迫綜合征中的應用

張慧杰 黃華飛 陸國琴

外源性肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)替代治療用于臨床治療新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)已有40多年的歷史，是治療NRDS最有效的循證療法。氣管插管-PS灌注-拔管(intubate-PS administration-extubate，INSURE)是經典的PS應用方法[1]。近10年來，一種新型的、侵入性較小的PS管理技術在多家新生兒重癥監護室(neonatal intensive care unit，NICU)逐漸被應用，這種技術被稱之為微創肺表面活性物質應用技術(less invasive surfactant administration，LISA)或者MIST(minimally invasive surfactant therapy)，這篇文章中將以LISA簡稱之。

LISA即采用較細的導管(如胃管、血管導管或類似直徑的專用管道)代替傳統的氣管插管，通過患兒有效自主呼吸，完成外源性PS替代治療[2]。LISA的首次描述可以追溯到1992年[3]，多項臨床研究及Meta分析指出，與傳統的INSURE比較，LISA明顯降低了72h內的有創機械通氣率、支氣管肺發育不良 (bronchopulmonary dysplasia，BPD)的發生率，并且提高了新生兒的存活率[4～7]。2018年的一項調查顯示，美國NICU的LISA應用率為8%，而英國則高達21%，2019年更新的歐洲NRDS管理共識指南指出，在經鼻持續氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，nCPAP)支持下有自主呼吸的新生兒，推薦LISA作為首選的外源性PS應用方法[8,9]。迄今為止，德國新生兒網(German neonatal network，GNN)中記錄的 LISA 治療NRDS的病例已經增加到5000多例患者[10]。但是LISA能否完全取代INSURE目前尚存爭議，所以本研究主要探討在實際臨床操作過程中LISA的安全性以及有效性，為LISA是否值得臨床廣泛推廣提供一定的參考價值。

對象與方法

1.研究對象:研究對象來自2019年5月～2021年5月嘉興市婦幼保健院NICU收治的患兒，本研究已獲得嘉興市婦幼保健院醫學倫理學委員會批準[倫理審批號：2019(倫)-32]。納入標準：①出生胎齡在25～32周；②符合NRDS診斷，初始呼吸支持方式為nCPAP；③生后6h內需外源性PS替代治療；④父母簽署知情同意書。排除標準：①已接受氣管插管治療或存在氣管插管治療指征(FiO2≥0.5或pH<7.2或出現反復呼吸暫停)；②明顯的先天畸形或染色體疾病(完全性腭裂、21-三體綜合征、復雜性先心病等)；③存在影響呼吸功能神經肌肉疾病(先天性中樞低通氣綜合征、重癥肌無力等)，或者呼吸道結構異常(Pierre-Robin綜合征、先天性喉軟化等)；④先天性肺發育不良；⑤外院轉運至筆者醫院的患兒。

2.研究方法：(1)外源性PS替代治療：外源性PS采用豬肺磷脂注射液(固爾蘇，意大利Chies公司)。使用指征：診斷為NRDS的患兒接受nCPAP治療，如初始參數FiO2>0.3(胎齡在25～26周)或FiO2>0.4(胎齡在27～32周)才能維持85%～95%的目標經皮血氧飽和度，則使用外源性PS替代治療，使用隨機數字表法分配至LISA組或INSURE組。使用劑量：首劑PS劑量為200mg/kg，如在應用首劑PS后12h內，病情無好轉或進展，則可應用第2次PS，劑量為100mg/kg，接受外源性PS替代治療的最大時間窗是生后72h內。使用過程：將PS注入5ml注射器中，以3～5等份進行氣管內灌注，在每等份之間暫停10～15s以確保新生兒可以耐受，PS灌注完成后再加入0.5ml空氣以清除管道中殘留的PS，灌藥過程中調節FiO2以維持85%～95%的目標經皮血氧飽和度。(2)LISA組操作過程：采用專用LISA管進行操作，在直視喉鏡下暴露聲門，將LISA管插入所需深度，如果在20～30s內未成功，則停止該操作，待新生兒情況穩定后再次進行嘗試。一旦LISA管正確定位，則進行 PS灌注，PS灌注完成后則立即拔除LISA管，在整個過程中，新生兒持續使用 nCPAP，如果嬰兒出現呼吸暫停或心動過緩，則暫停給藥，必要時進行面罩正壓通氣。(3)INSURE組操作過程：根據患兒體重大小選擇合適管徑的氣管導管，插入所需深度，使用復蘇氣囊加壓給藥，PS通過氣管導管的側端口緩慢給藥，整個過程nCPAP脫離狀態， PS灌注完成后則立即拔管，連接nCPAP。(4)使用PS后使用有創機械通氣撤機的指征：①FiO2≥0.5；②持續性呼吸性酸中毒(pH<7.2)；③反復呼吸暫停。(5)數據記錄：①記錄所有入組患兒的基本資料情況；②兩組患兒呼吸機參數基礎值、兩組患兒nCPAP失敗需氣管插管例數、需要重復PS治療例數、BPD發生例數、動脈導管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)例數、腦室內出血(intraventricular hemorrhage，IVH)例數、呼吸支持時間、住院時間等；③將兩組胎齡25～27周的患兒情況進行單獨分析，記錄兩組胎齡在25～27周的患兒失敗需氣管插管例數、需要重復PS治療例數、BPD發生例數、PDA例數、呼吸支持時間，住院時間等。

結 果

1.基本情況:兩組研究對象的性別、出生胎齡、出生體重、分娩方式、單胎比例、產前激素應用、宮內發育遲緩(intrauterine growth restriction，IUGR)、入NICU前已應用正壓通氣(positive pressure ventilation，PPV)等情況比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)，詳見表1。

2.呼吸機支持及并發癥情況:LISA或INSURE操作均由2名新生兒科主治及以上職稱醫師進行，兩組初始呼吸機參數要求(包括PEEP、FiO2)、PS應用、72h內有創機械通氣率、呼吸支持時間、各種并發癥(PDA、BPD)的發生率、平均住院時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。在胎齡25～27周的研究對象中，LISA組BPD的發生率明顯低于INSURE組(P<0.05)，但兩組有創機械通氣率、PDA的發生率、IVH的發生率、呼吸支持時間、住院時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表2及表3。

表2 呼吸支持及并發癥情況比較

表3 胎齡在25～27周的情況

討 論

INSURE作為一種成熟的外源性PS應用技術，其安全性及有效性已被國際指南認可[9]。因此，任何一種新型的PS給藥技術都必須與INSURE進行比較來評估其優越性。但是隨著無創輔助通氣的發展，氣管插管僅用于PS給藥也成為INSURE的一大問題，因此LISA逐漸成為研究熱點。

本研究發現，LISA對于胎齡25～32周的新生兒是安全有效的，但在治療效果方面并沒有明顯優于INSURE，分析原因如下：(1)LISA的第一個優點是采用直徑較細的導管，很多研究理所當然地認為這樣可以減少對氣道的損傷，并且可減少患者的疼痛，但是氣道損傷多在插管數天后發生，此外，直徑較小的導管會增加喉部阻力，再加上由于 LISA期間通常沒有鎮靜而導致的頻繁湍流和患者的抵抗，可能會使氣道阻力從40cmH2O L/s增加到1000cmH2O L/s，因此，即使采用較小的導管也會引起喉部刺激和功能反應[11]；且由于阻力更高，操作過程中PS更容易反流，甚至造成10%～15%的PS損失[12]。(2)目前沒有研究結果得出LISA可減少患者的疼痛水平，STRASS試驗 (NCT04073173) 正在進行相關研究，但是來自經典的生理學和麻醉學的數據表明插管引起的不適是由喉鏡引起的，而不是由導管直徑的粗細引起，在短短5s內，喉鏡檢查會增加兒茶酚胺的釋放，導致肺動脈高壓、心動過速、心律失常，甚至造成顱內壓和眼壓的升高，這都是由于喉鏡對聲門上區的刺激所致，這里一個高度敏感反射區，而與隨后的插管過程無關[13]。所以在減少氣道損傷及患者痛苦方面，不能認為使用較細導管的LISA就具有較小的侵入性。

LISA的另一個優點是操作過程中保持患兒的自主呼吸，避免PPV，減少肺損傷，但在本研究中LISA組的臨床結局并沒有得到改善，這與李珊等[14]及Pena等[15]的研究結果一致，筆者推測這可以用納入研究對象的人口統計數據的差異來解釋：納入本次研究對象的平均胎齡為 29周，處于相對比較成熟的階段，不易發生相關并發癥。值得關注的問題是LISA 給藥時PS在肺內是否能得到足夠的擴散，最近一項研究中在PS給藥前后使用半定量肺部超聲來評估肺通氣功能，結果顯示，采用LISA 治療的患兒肺部超聲評分前后沒有變化，而接受 INSURE 治療后的患兒肺部超聲評分較使用前顯著降低，結果表明，使用 INSURE后的PS分布和肺通氣功能較LISA更好[16]。另外有實驗數據表明，由于鼻腔和口腔的泄漏高達50%、LISA導管顯著減小了氣管的橫截面積而增加了對氣流的阻力，使得nCPAP 或者其他無創輔助通氣類型在 LISA操作期間可能不能向患兒傳遞壓力，影響患兒肺部擴張甚至造成高碳酸血癥[17]。

雖然許多實驗數據表明，短時間的PPV可能引起肺損傷并引發炎癥級聯反應，但是這些研究都采用了相當激進的PPV模式，與現代 NICU 中提供的先進新生兒PPV相差甚遠，且對于PPV引起的肺損傷，持續時間也很重要，有研究結果表明，中性粒細胞在溫和的PPV 48h后才會顯著增加，所以避免短時間溫和的PPV可能不會改善患兒的臨床結局[18]。但是本研究發現，在25～27周胎齡段的患兒，LISA組較INSURE組的BPD發生率明顯降低(P<0.05)，分析可能的原因是，在這個胎齡段的新生兒由于肺部發育更加不成熟，即使是短時間溫和的PPV也不能耐受。另外也有報道稱這個胎齡段的患兒需要有創通氣的概率明顯增高，而LISA 延長了開始有創機械通氣的時間，使有創機械通氣的壓力施加到更穩定和成熟的肺部，降低了發生慢性炎癥的級聯反應，這也得到了相關臨床和動物實驗數據的支持[19]。所以通過本研究，筆者猜測，LISA與INSURE同樣安全有效，其優勢可能在胎齡28周以下的患兒更能體現，但是由于本研究樣本量小，屬于單中心研究，說服力不夠，需要更多的大樣本量、多中心的隨機對照實驗予以進一步證實。

綜上所述，LISA對于胎齡25～32周的新生兒是安全的，但是其較INSURE的優越性且適用的最佳胎齡有待進一步探討。