原發(fā)性晚期肝癌藥物治療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

蔡徐蓉

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性晚期肝癌;藥物;臨床應(yīng)用

【中圖分類號(hào)】R575 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2026-5328（2022）03--01

原發(fā)性肝癌（HCC）是我國(guó)排名第四的常見(jiàn)惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率較高，肝癌的侵襲性較高，會(huì)沿著周邊的組織和血管進(jìn)行不規(guī)則的浸潤(rùn)，會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移微小衛(wèi)星灶，治療HCC常用手術(shù)切除，但是肝癌初期癥狀不典型，發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是中晚期，只有約20～30%的患者適合手術(shù)，對(duì)于不能手術(shù)的患者會(huì)采用放療和系統(tǒng)性化療來(lái)治療，雖說(shuō)能夠提高患者的生活質(zhì)量和生存獲益，但是療效有一定的限度[1]。對(duì)于肝癌的發(fā)病機(jī)制研究不斷深入，出現(xiàn)了分子靶向治療和免疫治療，晚期肝癌的治療局面有一定的改善。本文對(duì)原發(fā)性晚期肝癌藥物治療的臨床研究進(jìn)行綜述。

1、分子靶向治療藥物

肝癌是富血供實(shí)體瘤，血管生長(zhǎng)對(duì)于其生長(zhǎng)、發(fā)展和預(yù)后有著重要的作用。因此以抗血管生成為靶點(diǎn)是一個(gè)很好的治療手段。2007年索拉非尼獲批在晚期肝癌一線治療，后面涌現(xiàn)出一批抗血管生成的藥物，比如樂(lè)伐替尼，作為一種口服酪氨酸激酶抑制劑，能夠選擇性抑制參與腫瘤生長(zhǎng)和血管形成的受體，臨床研究顯示其PFS、TTP和ORR與索拉非尼相比得到很好的改善。作為另一種口服多激酶抑制劑瑞戈非尼通過(guò)作用細(xì)胞內(nèi)外多個(gè)受體抑制腫瘤微環(huán)境的形成，臨床研究發(fā)現(xiàn)前線使用索拉非尼后再使用瑞戈非尼，PFS、TTP和ORR得到明顯的改善，所以2017年獲批肝癌二線治療用藥。卡博替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，其臨床治療的PFS、TTP和ORR較好，也可以作為治療肝癌的一種有效藥物。體外實(shí)驗(yàn)表明吉非替尼和厄洛替尼能夠抑制肝癌細(xì)胞系Huh7 和HepG2 的生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。雷莫蘆單抗是一種人源性的IgG1單抗，能夠作用VEGFR2 配體抑制其活化，臨床研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于前線使用索拉非尼治療后且甲胎蛋白偏高的患者使用雷莫蘆單抗治療效果較好，這對(duì)于甲胎蛋白升高的患者提供新的治療方案[2]。

2、新型化療藥物

在肝癌的治療中化療的效果不太理想是因?yàn)楦伟?duì)于化療的敏感度較低，傳統(tǒng)化療藥物比如阿霉素、氟尿嘧啶和絲裂霉素等藥物不僅會(huì)損害肝臟，還會(huì)引起肝硬化，加重肝炎，不利于治療。近幾年新型化療藥物奧沙利鉑在臨床研究中能夠很好的控制患者的病情進(jìn)展，減輕癥狀得到廣泛的關(guān)注。這個(gè)藥物的出現(xiàn)為不能使用索拉非尼的患者提供一個(gè)新的治療方案。我國(guó)研究者發(fā)現(xiàn)使用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑在晚期肝癌治療中是可選的方案[3]。

3、免疫治療藥物

2015年在Nature發(fā)表一篇關(guān)于PD-1抗體治療腫瘤的文章，將免疫治療推上歷史舞臺(tái)，2017年FDA批準(zhǔn)帕博麗珠單抗和納武利尤單抗用于實(shí)體瘤MSI-H患者的治療，免疫檢查點(diǎn)藥物快速發(fā)展。目前我國(guó)也獲批7款PD-1和PD-L1的單抗藥物，其適應(yīng)癥還在不斷更新。肝癌是一種復(fù)雜的實(shí)體瘤，具有免疫原性，近年來(lái)免疫治療在肝癌的治療中發(fā)展迅速。在肝癌中進(jìn)行免疫治療的策略是抑制腫瘤的逃逸機(jī)制，激活體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，常見(jiàn)的免疫治療有三類，分別是間接免疫治療，過(guò)繼性免疫治療和間接非免疫性治療。T細(xì)胞上有抑制性受體和激活性受體，免疫檢查點(diǎn)就是抑制性受體，防止體內(nèi)免疫反應(yīng)過(guò)激造成細(xì)胞的傷害。常見(jiàn)的免疫檢查點(diǎn)有程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed death 1，PD-1）和細(xì)胞T 淋巴細(xì)胞蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte associatedantigen，CTLA-4），這兩個(gè)受體是研究較多的受體，此外還有LAG-3，TIM-3等。肝癌腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)率高達(dá)74%，與預(yù)后有著密切關(guān)系。納武利尤單抗可以結(jié)合PD-1受體，阻斷PD-L1/2的抑制機(jī)制，激活T細(xì)胞功能，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的殺傷。納武利尤單抗的臨床研究顯示出較好的ORR，DCR和OS，因此在2017年FDA批準(zhǔn)納武利尤單抗應(yīng)用在晚期肝癌的二線治療，這是第一個(gè)獲批的免疫治療藥物。隨后帕博麗珠單抗的臨床研究顯示ORR，DCR和OS較好，在2018年批準(zhǔn)應(yīng)用在晚期肝癌的二線治療。Tremelimumab單抗是靶向CTLA-4的抗體，目前的I期臨床數(shù)據(jù)顯示Tremelimumab 單藥治療后患者PRR 為17.6%，DCR為76.4%，TTP 為6.48 個(gè)月，與射頻消融術(shù)聯(lián)用，mTTP為7.4 個(gè)月，mOS為12.3 個(gè)月，其治療效果還是比較可觀，靜待后續(xù)的臨床研究的效果。目前研究較多的CAR-T細(xì)胞療法，CIK和NK細(xì)胞療法屬于過(guò)繼性免疫治療，通過(guò)分離體內(nèi)的T細(xì)胞，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷（cytokineinducedkiller，CIK）細(xì)胞和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞，在體外進(jìn)行改造，回輸?shù)襟w內(nèi)進(jìn)行腫瘤的治療。目前CAR-T細(xì)胞療法存在脫靶和引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的副作用，需要研究解決，CIK和NK細(xì)胞療法對(duì)于腫瘤細(xì)胞具有極大的細(xì)胞毒作用，能夠改善患者的預(yù)后，將是一種潛在的手術(shù)治療后的輔助治療方案[4]。

4、中醫(yī)中草藥

我國(guó)中藥草有著5000年歷史，在遠(yuǎn)古時(shí)期，古人就用中草藥進(jìn)行疾病的醫(yī)治。隨著國(guó)內(nèi)對(duì)于腫瘤治療的研究，中醫(yī)中草藥也發(fā)揮著一定的作用。國(guó)內(nèi)研發(fā)的華蟾素、艾迪注射液及其口服劑型能夠治療原發(fā)性肝癌，在改善患者的者生活質(zhì)量、減輕癌痛有著明顯的作用，也能延長(zhǎng)生存期[5]，只是缺乏設(shè)計(jì)嚴(yán)格，高水平隨機(jī)對(duì)照的多中心的臨床試驗(yàn)資料，需要進(jìn)一步研究其作用機(jī)制及效果。

5、總結(jié)與展望

找到合適的分子靶標(biāo)進(jìn)行研究，研發(fā)出相應(yīng)的靶向藥物，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)治療，肝癌的發(fā)病信號(hào)傳到復(fù)雜，影響因素較多，特異性的阻斷某個(gè)靶標(biāo)容易引起耐藥，免疫治療的出現(xiàn)將肝癌的治療帶入新的階段。未來(lái)不僅是研發(fā)新型的抗癌藥物，同時(shí)也要關(guān)注多種治療方案的聯(lián)合使用，是不是能夠帶來(lái)較好的治療效果，尋找好的化療增敏方式，多渠道，多方案的提升肝癌的臨床治療效果。

參考文獻(xiàn)：

[1] 鄭榮壽， 孫可欣， 張思維等.2015 年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析[J]. 中華腫瘤雜志，2019，41（1）：19-28.

[2] Raoul JL， Kudo M， Finn RS， et al. Systemic therapy for intermediate and advanced hepatocellular carcinoma： Sorafenib and beyond[J]. Cancer Treat Rev，2018，68： 16-24.

[3] 周晨，劉家成，石欽，等. 肝癌分子靶向藥物及免疫抑制劑治療的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展[J]. 中華介入放射學(xué)電子雜志，2019，7（3）：243-250.

[4] Kudo M. Targeted and immune therapies for hepatocellular carcinoma： Predictions for 2019 and beyond [J]. World J Gastroenterol，2019，25（7）： 789-807.

[5] 張穩(wěn)穩(wěn)，鄭曦孜，鄭小紅，等. 晚期原發(fā)性肝癌藥物研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2019，16（33）：28-31.